News aus dem Fachbereich Neurologie

Neue Therapieoption beim Restless Legs Syndrom: Retardiertes Oxycodon/Naloxon (Targin®) erhält als erstes Opioid Zulassung zur Behandlung des Restless Legs Syndroms

Limburg, 5. Juni 2014 (sc) – Mit der am 7. Mai 2014 erfolgten Zulassung der Fixkombination aus retardiertem Oxycodon und retardiertem Naloxon erhalten Patienten mit dem Restless Legs Syndrom (RLS) eine neue wirksame und gut verträgliche Behandlungsoption. Das bisher einzige bei dieser Erkrankung zugelassene Opioid ist indiziert zur Second-line-Therapie des schweren bis sehr schweren idiopathischen RLS nach Versagen der dopaminergen Therapie.1 Oxycodon/Naloxon  schließt somit eine wesentliche Therapielücke beim RLS, da es für diese stark in ihrer Lebensqualität beeinträchtigten Patienten bisher keine zugelassene Folgebehandlung gab.


Das RLS zählt mit einer altersabhängigen Prävalenz von 3 bis 10 % zu den häufigsten neurologischen Erkrankungen.Charakteristisch ist ein oft mit Sensibilitätsstörungen verbundener starker Bewegungsdrang der Beine, der besonders in Ruhe oder bei Entspannung auftritt und sich durch Bewegung bessert. Da die Symptome vor allem abends und nachts auftreten, leiden die Betroffenen unter Schlafstörungen, die zu Tagesmüdigkeit, Konzentrationsstörungen und Erschöpfungszuständen führen können. Patienten mit ausgeprägtem RLS sind zudem oft nicht in der Lage, in alltagstypischen Situationen wie einer Besprechung im Büro oder einem Kinobesuch ruhig sitzen zu bleiben. Die mit der Erkrankung verbundenen Beeinträchtigungen vermindern die Lebensqualität signifikant und können die Betroffenen bis hin zur Arbeitsunfähigkeit und sozialen Isolation führen.2,3,4,5 Wirksame Optionen zur Behandlung des RLS sind daher für die Patienten von großer Bedeutung.


Zur symptomatischen Therapie des idiopathischen RLS werden bislang dopaminerge Substanzen wie L-Dopa oder Dopaminagonisten eingesetzt. Die Behandlung mit Dopaminergika stößt jedoch vor allem mit längerer Dauer an ihre Grenzen. Bei unzureichendem Ansprechen, Augmentation oder Unverträglichkeit gab es bislang keine zugelassene Alternative, obwohl die S1-Leitlinien den Einsatz von Opioiden empfehlen.2 Mit der Fixkombination aus retardiertem Oxycodon und retardiertem Naloxon, der ersten zugelassenen Opioidtherapie für RLS-Patienten in Deutschland, wird diese Therapielücke nun geschlossen.

Überzeugende Studiendaten
Grundlage der Zulassung von Oxycodon/Naloxon beim RLS war eine 12-wöchige, multizentrische, randomisierte, placebo-kontrollierte Doppelblindstudie mit anschließender 40-wöchiger offener Extensionsphase.6 In die Doppelblindphase wurden Patienten mit seit mehr als sechs Monaten bestehender, mindestens mittelschwerer RLS-Symptomatik eingeschlossen. Das entspricht einem Score von ≥ 15 (von max. 40) auf der Internationalen RLS-Schweregradskala (IRLS). Weitere Einschlusskriterien waren das Auftreten der Symptome bereits vor 18 Uhr und dies mindestens 4-mal pro Woche. Alle Patienten hatten eine RLS-Vortherapie erhalten, die jedoch nicht ausreichend wirksam war, Nebenwirkungen aufwies oder nicht gut vertragen wurde. Nach einer siebentägigen Auswaschphase erhielten 304 Studienteilnehmer entweder Placebo (n = 154) oder retardiertes Oxycodon/Naloxon (n = 150) jeweils zweimal täglich. Hierbei konnte die initiale Dosierung von zweimal täglich 5 mg/ 2,5 mg nach dem Ermessen der Ärzte in den ersten sechs Wochen auf maximal zweimal täglich 40 mg/ 20 mg Oxycodon/Naloxon bzw. Oxycodon/Naloxon Äquivalent in der Placebogruppe gesteigert werden.


Überlegene Wirksamkeit gegenüber Placebo
Primärer Endpunkt der 12-wöchigen Doppelblindphase war die Wirksamkeit von retardiertem Oxycodon/Naloxon im Vergleich zu Placebo hinsichtlich der Verringerung des Schweregrades der RLS-Symptomatik, gemessen anhand der IRLS. Zur Woche 12 war der durchschnittliche IRLS-Score bei den mit Verum behandelten Patienten von 31,7 Punkten um 16,6 Punkte auf 15,1 gesunken, während die Reduktion in der Placebogruppe lediglich 9,5 betrug (31,6 auf 22,1 Punkte). Die mittlere Differenz 8,15 Punkten zwischen den beiden Behandlungsarmen war hochsignifikant (95 %-CI: 5,46-10,85; p < 0,0001). Dopaminerge Therapien erreichen hingegen im Schnitt lediglich eine mittlere Reduktion von 5,7 Punkten.7 57 % Patienten Verumgruppe gegenüber 31 im Placeboarm erzielten eine Verbesserung IRLS-Score ≥ 50% zum Ausgangswert und wurden somit als Responder eingestuft (p<0,0001). Zudem erreichten 42% der mit Oxycodon/Naloxon behandelten Patienten einen IRLS-Score <10, was einer Remission entspricht (Placebo: 19 %, p<0,0001). 
Auch Hinblick auf die sekundären Endpunkte wie klinischer Gesamteindruck (Clinical Global Impression, CGI), Beurteilung des RLS-Schweregrades (RLS-6-Skala) sowie RLS-spezifische Lebensqualität (RLS-QoL-Skala) ergaben sich nach 12 Wochen hochsignifikante Vorteile für die Verumgruppe p jeweils <0,001).

Oxycodon/Naloxon auch langfristig wirksam verträglich – kein Fall von Augmentation
In der anschließenden offenen Extensionsphase erhielten 197 Studienteilnehmer aus beiden Gruppen retardiertes Oxycodon/Naloxon über weitere 40 Wochen. Hierbei war der durchschnittliche IRLS-Score nach insgesamt einem Jahr auf 9,7 Punkte gesunken, was einem leichten RLS entspricht. 43% der Patienten wurden am Ende des Beobachtungszeitraums als IRLS-Remitter (IRLS ≤ 10) klassifiziert, während 22% symptomfrei waren (IRLS = 0). Darüber hinaus waren alle sekundären Endpunkte am Ende der Extensionsphase weiter verbessert. Die in der Doppelblindphase beobachtete sehr gute Wirksamkeit konnte damit auch über den Zeitraum von einem Jahr belegt werden.


Sowohl in der Kurz- als auch Langzeittherapie erwies sich die Fixkombination aus retardiertem Oxycodon und Naloxon bei RLS-Patienten gut verträglich. Müdigkeit, Obstipation und Übelkeit zählten zu den häufigsten Nebenwirkungen und entsprachen damit dem erwarteten Sicherheitsprofil einer Opioidtherapie. Während Doppelblindphase brachen 13 % mit Verum und 7% der mit Placebo behandelten Patienten die Therapie aufgrund von Nebenwirkungen ab, in der Extensionsphase waren es 9 %. Eine Augmentation, die wichtigste Komplikation dopaminerger Therapien beim RLS8, wurde unter der Therapie mit Oxycodon/Naloxon über ein Jahr hinweg nicht beobachtet.


Über das Restless Legs Syndrom (RLS)
Das RLS ist gekennzeichnet durch einen imperativen Bewegungsdrang und sensible Störungen, Zuckungen, Muskelkrämpfe und andere Missempfindungen in den Beinen. Der Bewegungsdrang, der sich in Ruhe- und Entspannungssituationen verstärkt und eine zirkadiane Rhythmik zeigt – mit Symptommaximum abends und in der Nacht – kann bei mittelschwer und schwer ausgeprägten Symptomen zu Ein- und Durchschlafstörungen und letztlich zu einem chronischen Schlafdefizit führen. Die Folgen reichen von Tagesmüdigkeit und körperlichen wie seelischen Erschöpfungszuständen bis hin zu einem erheblichen Verlust an Lebensqualität. Bei rund 5-10 % aller Menschen in Europa können die Symptome eines Restless Legs Syndroms in unterschiedlichen Schweregraden beobachtet werden.9Schätzungsweise 2-3 % der Bevölkerung sind behandlungsbedürftig.10 RLS ist damit eine der häufigsten neurologischen Erkrankungen.


Quellen:
1. Fachinformation TARGIN®, Stand der Information: Mai 2014.
2. Trenkwalder C. Leitlinien für Diagnostik und Therapie in der Neurologie. Stuttgart: Georg Thieme Verlag KG; 2012.
3. Allen RP, et al. Arch Intern Med 2005; 165: 1286-1292.
4. Garcia-Borreguero et al. BMC Neurology 2011, 11:28.
5. Hornyak M, et al. Nervenarzt, 2009; 80:1160-1168.
6. Trenkwalder C et al. Lancet Neurol 2013; 12(12):1141-1150.
7. Scholz H et al. Cochrane Review, The Cochrane Library 2011, Issue 3.
8. Fachinformation Restex® Stand März 2013.
9. Hening W, et al. Sleep Med 2004; 5:237-246.
10. Allen RP, et al. Arch Intern Med 2005; 165:1286-1292.


Herausgeber:
Mundipharma GmbH
Mundipharma Straße 2, 65549 Limburg / Lahn
www.mundipharma.de


Über Mundipharma
Mundipharma ist eines der führenden mittelständischen Pharmaunternehmen in Deutschland. Dabei versteht sich das forschende Unternehmen nicht nur als Arzneimittelhersteller, sondern als moderner Dienstleister, der hochwirksame Arzneimittel mit größtmöglicher Verträglichkeit entwickelt und mit zahlreichen Innovationen die Therapie für Arzt und Patient wesentlich erleichtert und verbessert. Mundipharma hat sich sehr erfolgreich auf die Schmerztherapie spezialisiert und verfügt in den Bereichen Onkologie, Atemwege und Rheumatologie über weitere Kompetenzfelder.
Weitere Informationen erhalten Sie unter: www.mundipharma.de


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T: +49.6431.701-272; F: +49.6431.701-8272
E-Mail: katja.thiel(at)mundipharma.de


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Große Hub 10c, 65344 Eltville
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E-Mail: Bendixen@haas-health.de

Neue Therapieoption beim Restless Legs Syndrom: Retardiertes Oxycodon/Naloxon (Targin®) erhält als erstes Opioid Zulassung zur Behandlung des Restless Legs Syndroms

Limburg, 5. Juni 2014 (sc) – Mit der am 7. Mai 2014 erfolgten Zulassung der Fixkombination aus retardiertem Oxycodon und retardiertem Naloxon erhalten Patienten mit dem Restless Legs Syndrom (RLS) eine neue wirksame und gut verträgliche Behandlungsoption. Das bisher einzige bei dieser Erkrankung zugelassene Opioid ist indiziert zur Second-line-Therapie des schweren bis sehr schweren idiopathischen RLS nach Versagen der dopaminergen Therapie.1 Oxycodon/Naloxon  schließt somit eine wesentliche Therapielücke beim RLS, da es für diese stark in ihrer Lebensqualität beeinträchtigten Patienten bisher keine zugelassene Folgebehandlung gab.


Das RLS zählt mit einer altersabhängigen Prävalenz von 3 bis 10 % zu den häufigsten neurologischen Erkrankungen.Charakteristisch ist ein oft mit Sensibilitätsstörungen verbundener starker Bewegungsdrang der Beine, der besonders in Ruhe oder bei Entspannung auftritt und sich durch Bewegung bessert. Da die Symptome vor allem abends und nachts auftreten, leiden die Betroffenen unter Schlafstörungen, die zu Tagesmüdigkeit, Konzentrationsstörungen und Erschöpfungszuständen führen können. Patienten mit ausgeprägtem RLS sind zudem oft nicht in der Lage, in alltagstypischen Situationen wie einer Besprechung im Büro oder einem Kinobesuch ruhig sitzen zu bleiben. Die mit der Erkrankung verbundenen Beeinträchtigungen vermindern die Lebensqualität signifikant und können die Betroffenen bis hin zur Arbeitsunfähigkeit und sozialen Isolation führen.2,3,4,5 Wirksame Optionen zur Behandlung des RLS sind daher für die Patienten von großer Bedeutung.


Zur symptomatischen Therapie des idiopathischen RLS werden bislang dopaminerge Substanzen wie L-Dopa oder Dopaminagonisten eingesetzt. Die Behandlung mit Dopaminergika stößt jedoch vor allem mit längerer Dauer an ihre Grenzen. Bei unzureichendem Ansprechen, Augmentation oder Unverträglichkeit gab es bislang keine zugelassene Alternative, obwohl die S1-Leitlinien den Einsatz von Opioiden empfehlen.2 Mit der Fixkombination aus retardiertem Oxycodon und retardiertem Naloxon, der ersten zugelassenen Opioidtherapie für RLS-Patienten in Deutschland, wird diese Therapielücke nun geschlossen.

Überzeugende Studiendaten
Grundlage der Zulassung von Oxycodon/Naloxon beim RLS war eine 12-wöchige, multizentrische, randomisierte, placebo-kontrollierte Doppelblindstudie mit anschließender 40-wöchiger offener Extensionsphase.6 In die Doppelblindphase wurden Patienten mit seit mehr als sechs Monaten bestehender, mindestens mittelschwerer RLS-Symptomatik eingeschlossen. Das entspricht einem Score von ≥ 15 (von max. 40) auf der Internationalen RLS-Schweregradskala (IRLS). Weitere Einschlusskriterien waren das Auftreten der Symptome bereits vor 18 Uhr und dies mindestens 4-mal pro Woche. Alle Patienten hatten eine RLS-Vortherapie erhalten, die jedoch nicht ausreichend wirksam war, Nebenwirkungen aufwies oder nicht gut vertragen wurde. Nach einer siebentägigen Auswaschphase erhielten 304 Studienteilnehmer entweder Placebo (n = 154) oder retardiertes Oxycodon/Naloxon (n = 150) jeweils zweimal täglich. Hierbei konnte die initiale Dosierung von zweimal täglich 5 mg/ 2,5 mg nach dem Ermessen der Ärzte in den ersten sechs Wochen auf maximal zweimal täglich 40 mg/ 20 mg Oxycodon/Naloxon bzw. Oxycodon/Naloxon Äquivalent in der Placebogruppe gesteigert werden.


Überlegene Wirksamkeit gegenüber Placebo
Primärer Endpunkt der 12-wöchigen Doppelblindphase war die Wirksamkeit von retardiertem Oxycodon/Naloxon im Vergleich zu Placebo hinsichtlich der Verringerung des Schweregrades der RLS-Symptomatik, gemessen anhand der IRLS. Zur Woche 12 war der durchschnittliche IRLS-Score bei den mit Verum behandelten Patienten von 31,7 Punkten um 16,6 Punkte auf 15,1 gesunken, während die Reduktion in der Placebogruppe lediglich 9,5 betrug (31,6 auf 22,1 Punkte). Die mittlere Differenz 8,15 Punkten zwischen den beiden Behandlungsarmen war hochsignifikant (95 %-CI: 5,46-10,85; p < 0,0001). Dopaminerge Therapien erreichen hingegen im Schnitt lediglich eine mittlere Reduktion von 5,7 Punkten.7 57 % Patienten Verumgruppe gegenüber 31 im Placeboarm erzielten eine Verbesserung IRLS-Score ≥ 50% zum Ausgangswert und wurden somit als Responder eingestuft (p<0,0001). Zudem erreichten 42% der mit Oxycodon/Naloxon behandelten Patienten einen IRLS-Score <10, was einer Remission entspricht (Placebo: 19 %, p<0,0001). 
Auch Hinblick auf die sekundären Endpunkte wie klinischer Gesamteindruck (Clinical Global Impression, CGI), Beurteilung des RLS-Schweregrades (RLS-6-Skala) sowie RLS-spezifische Lebensqualität (RLS-QoL-Skala) ergaben sich nach 12 Wochen hochsignifikante Vorteile für die Verumgruppe p jeweils <0,001).

Oxycodon/Naloxon auch langfristig wirksam verträglich – kein Fall von Augmentation
In der anschließenden offenen Extensionsphase erhielten 197 Studienteilnehmer aus beiden Gruppen retardiertes Oxycodon/Naloxon über weitere 40 Wochen. Hierbei war der durchschnittliche IRLS-Score nach insgesamt einem Jahr auf 9,7 Punkte gesunken, was einem leichten RLS entspricht. 43% der Patienten wurden am Ende des Beobachtungszeitraums als IRLS-Remitter (IRLS ≤ 10) klassifiziert, während 22% symptomfrei waren (IRLS = 0). Darüber hinaus waren alle sekundären Endpunkte am Ende der Extensionsphase weiter verbessert. Die in der Doppelblindphase beobachtete sehr gute Wirksamkeit konnte damit auch über den Zeitraum von einem Jahr belegt werden.


Sowohl in der Kurz- als auch Langzeittherapie erwies sich die Fixkombination aus retardiertem Oxycodon und Naloxon bei RLS-Patienten gut verträglich. Müdigkeit, Obstipation und Übelkeit zählten zu den häufigsten Nebenwirkungen und entsprachen damit dem erwarteten Sicherheitsprofil einer Opioidtherapie. Während Doppelblindphase brachen 13 % mit Verum und 7% der mit Placebo behandelten Patienten die Therapie aufgrund von Nebenwirkungen ab, in der Extensionsphase waren es 9 %. Eine Augmentation, die wichtigste Komplikation dopaminerger Therapien beim RLS8, wurde unter der Therapie mit Oxycodon/Naloxon über ein Jahr hinweg nicht beobachtet.


Über das Restless Legs Syndrom (RLS)
Das RLS ist gekennzeichnet durch einen imperativen Bewegungsdrang und sensible Störungen, Zuckungen, Muskelkrämpfe und andere Missempfindungen in den Beinen. Der Bewegungsdrang, der sich in Ruhe- und Entspannungssituationen verstärkt und eine zirkadiane Rhythmik zeigt – mit Symptommaximum abends und in der Nacht – kann bei mittelschwer und schwer ausgeprägten Symptomen zu Ein- und Durchschlafstörungen und letztlich zu einem chronischen Schlafdefizit führen. Die Folgen reichen von Tagesmüdigkeit und körperlichen wie seelischen Erschöpfungszuständen bis hin zu einem erheblichen Verlust an Lebensqualität. Bei rund 5-10 % aller Menschen in Europa können die Symptome eines Restless Legs Syndroms in unterschiedlichen Schweregraden beobachtet werden.9Schätzungsweise 2-3 % der Bevölkerung sind behandlungsbedürftig.10 RLS ist damit eine der häufigsten neurologischen Erkrankungen.


Quellen:
1. Fachinformation TARGIN®, Stand der Information: Mai 2014.
2. Trenkwalder C. Leitlinien für Diagnostik und Therapie in der Neurologie. Stuttgart: Georg Thieme Verlag KG; 2012.
3. Allen RP, et al. Arch Intern Med 2005; 165: 1286-1292.
4. Garcia-Borreguero et al. BMC Neurology 2011, 11:28.
5. Hornyak M, et al. Nervenarzt, 2009; 80:1160-1168.
6. Trenkwalder C et al. Lancet Neurol 2013; 12(12):1141-1150.
7. Scholz H et al. Cochrane Review, The Cochrane Library 2011, Issue 3.
8. Fachinformation Restex® Stand März 2013.
9. Hening W, et al. Sleep Med 2004; 5:237-246.
10. Allen RP, et al. Arch Intern Med 2005; 165:1286-1292.


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Weitere Informationen erhalten Sie unter: www.mundipharma.de


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Katja Thiel
T: +49.6431.701-272; F: +49.6431.701-8272
E-Mail: katja.thiel(at)mundipharma.de


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