Neuromyelitis optica Spektrum Erkrankungen (NMO) (ICD-10 G36.0)

Devic- Syndrom, Ophthalmoneuromyelitis, Devic-Krankheit, Neuroencephalomyelopathia optica, Devic's Syndrom (engl.)

• 1894 Beschreibung von insgesamt 16 Fällen mit simultaner Optikusneuritis und transversaler Myelitis durch Eugène Devic (1858-1930) und seinem Studenten Fernand Gault
• Betitelung als Neuromyelitis optica durch E. Devic
• 1907 Bezeichnung der NMO als Devic-Syndrom

• Wasserkanalprotein Aquaporin-4 reguliert Wasser- und  Elektrolyttransport im ZNS
• Autoimmun vermittelte Schädigung von Astrozyten mit Zelltod
• Komplementaktivierung
• Läsionen im Bereich der weißen und grauen Substanz
• Areale mit hoher Aquaporin-4 Expression:
  • Periaquäduktales Grau, Area postrema, Hypothalamus, Dienzephalon, angrenzend an 3. Ventrikel, periependymal entlang Seitenventrikel, graue Substanz des Rückenmarks (Kortikospinale Bahnen), weiße Substanz in den Hemisphären
• Ursächlich wahrscheinlich Kreuzreaktion nach viraler/bakterieller Infektion
• Induktion erhöhter Glutamatspiegel durch NMO-IgG, dadurch Zerstöung myelin-produzierender Zellen

• Meist Auftreten im Kindes- oder Jugendalter oder in 4. Dekade
• w>m
• Prävalenz ca. 4/100.000

Seropositive Formen

• Klassische Form der NMO
• Überwiegend Frauen 10:1

Seronegative Formen

• w:m ca. 2:1
• Ca. 20% MOG-Enzephalitis mit Nachweis von Antikörpern gegen Myelin-Oligodendrozyten-Gylokoprotein

Typische Klinik der Neuromyelitis optica

• Neuritis nervi optici
  • Ein- oder beidseitige Visusminderung durch Retrobulbärneuritis
  • Beidseitiges Auftreten hochgradig verdächtig auf NMO-SE
  • In ca. 80% initial einseitige Retrobulbärneuritis
  • Langstreckige Affektion des Nervus opticus (gel. bis zum Chiasma)
  • Schlechte Prognose
• Myelitis in HWS oder BWS
  • Myelitis über mindestens 3 Segmente reichend
  • "Longitudinal extensive transverse myelitis" - LETM
  • Gel. bis Bulbär aufsteigend mit entsprechender Klinik
  • Sensible oder motorische Defizite
  • Schmerzen:
    • Hyperalgesie, Allodynie, neuralgische Schmerzen, schmerzhafte Spystik
• Krankheitsschübe gelegentlich kurz hintereinander, teilweise mit Intervallen von Monaten bis Jahren
• Zerebral bedinge Symptomatik
  • Area postrema Symptomatik:
    • Schluckauf
    • Übelkeit
    • (Unstillbares) Erbrechen
  • Hirnnervenaffektion
  • Narkolepsie-Symptomatik (Dienzephale Läsionen)
  • Sensible und motorische Symptome entsprechend zerebralen Läsionen
• Autonome und endokrine Störungen:
  • ADH-Sekretion
  • Hyperprolaktinämie
  • Hypotension
  • Hypothermie

Begleiterkrankungen

• Häufige Assoziation mit anderen Autoimmunerkrankungen (bis zu 30%!)
• z.B. Autoimmunthyreoitiden, Sjögren-Syndrom, systemischer Lupus erythematodes, Myasthenia gravis

• Temporale Abblassung der Papille (nicht im aktuen Krankheitsstadium)
• Befunde einer Rückenmarksaffektion

Neuromyelitis optica Spektrum Erkrankung mit AQP4-Antikörper

1. Mindestens 1 klinisches Kernsypmtom
2. Positiver Test für AQP4-IgG unter Verwendung der besten diagnostischen Methode (zellbasierter Assay empfohlen)
3. Ausschluß alternativer Diagnosen

Neuromyelitis optica Spektrum Erkrankung ohne AQP4-Antikörper oder unbekanntem AQP4-IgG-Status

1. Mindestens 2 klinische Kernsypmtomeals Folge einer oder mehrerer klinischer Schübe und Erfüllung aller folgender Punkte
   
   • Mindestens 1 Kernsymptom muß eine Opticusneuritis, akute Myelitis mit LETM oder Area postrema Syndrom sein
   • Örtliche Dissemination (2 oder mehr unterschiedliche Kernsymptomen)
   • Erfüllung der zusätzlichen MRT-Kriterien, wie unten angegeben
2. Negativer Test für AQP4-IgG unter Verwendung der besten diagnostischen Methode (zellbasierter Assay empfohlen) oder wenn Untersuchung nicht möglich
3. Ausschluß alternativer Diagnosen

Kernsymtome der NMO

1. Neuritis nervi optici
2. Akute Myelitis
3. Area postrema Syndrom (Episode anders nicht zu erklärenden Schluckaufs oder Übelkeit mit Erbrechen
4. Akute Hirnstammsymptomatik
5. Symptomatische Narkolepsie oder akute dienzephal klinisches Syndrom mit NMOSE-typischen MRT-Läsionen
6. Symptomatische cerebrale Syndrome mit NMOSE-typischen MRT-Läsionen

Zusätzliche MRT-Kriterien für NMOSE ohne AQP4-IgG und NMOSE mit unbekanntem AQP-IgG Status

1. Akute Optikusneuritis:
   
   • MRT-Kopf zeigt (a) einen Normalbefund oder unspezifische Läsionen der weißen Substanz, ODER (b) MRT des Nervus opticus mit T2-hyperintensen Läsionen oder T1-gewichteten Gadolinium anreichernden Läsionen, die mehr als die Hälfte der Länge des Nervus opticus betreffen oder das Chiasma opticum inkludieren
2. Akute Myelitis
   
   • Intramedulläre Läsion, die sich mindestens über 3 Segmente erstreckt (LETM) ODER mind. 3 zusammenhängende Segmente einer fokalen Atrophy des spinalen Rückenmarks bei Patienten mit einer Historie passend zu einer akuten Myelitis
3. Area postrema Syndrom
   
   • Nachweis einer Läsion der dorsalen Medulla oblongata/Area postrema
4. Akutes Hirnstamm Syndrom
   
   • Nachweis einer periependymalen Hirnstammläsion

Evozierte Potentiale

• VEP
  • Latenzverzögerung und Verplumung der Potentiale
  • Amplitudenminderung
• Tibialis-SEP
  • Latenzverzögerung sowie evtl. Amplitudenminderung

Kernspintomographie mit Kontrastmittel

• MRT-HWS/ MRT-BWS
  • Langstreckige Herde über mindestens 3 Segmente
  • Meist im zervikalen und oberen thorakalen Myelon
  • Affektion nahe Zentralkanal in gauer Substanz
  • Ausgeprägte transversale Läsionen
  • Bright spotty lesions (sehr helle Läsionen in T2-Wichtung)
  • Häufig im akuten Stadium Schrankenstörung
• MRT-Kopf
  • Bei erstem Schub häufig normal
  • Coronare Schichtung des Nervus opticus (KM-Aufnahne?) - Dünnschichtaufnahme
  • Läsionen in Medulla oblongata (Area postrema - siehe auch "Symptome)
  • Dienzephalön - Hypothalamus, Hyophyse, periventrikulär des III.Ventrikels
  • ca. 2/3 d.P. Läsionen im Cerebrum - (sub-) kortikal
    • Corpus callosum
    • Herde größer als bei MS (tumefaktiv)
    • Nicht senkrecht zu Ventrikeln wie bei der MS
  • Nervus opticus:
    • Häufig beidseitige Beteiligung
    • Insbesondere hinere Anteile und Chiasma opticus betroffen
    • Ausgeprägte longitudinale Beteiligung
  • Aktive Läsionen:
    • Noduläre Anreicherungen
    • Wolkenartige Anreicherungen
    • Strichartige ("Pencil-thin") Läsionen

Liquordiagnostik

Im Krankheitsschub:

• Pleozytose in ca. 50% der Fälle
• Zellen:
  • Bis >100 Zellen/µl
  • Lymphozytär
  • Häufig Neutrophile und Eosinophile
• Keine intrathekale Synthese von AQP-4 Antikörpern, daher IgG-AK i.L. meist negativ
• Oligoklonale Banden  < 50% positiv, im Intervall seltener

Im Intervall:

• Häufig unauffällige Liquoruntersuchung
• Oligoklonale Banden häufig transient
• Wiederholte Liquoruntersuchungen bei Verdacht auf NMO sinnvoll!

Blutuntersuchung

• Nachweis von Aquaproin-4 Antikörpern in ca. 80% positiv
• Aquaporin4-IgG Antikörper mit 99% Spezifität
• Verwendung zellbasierter Verfahren wichtig (höhere Sensitivität)
• Untersuchung auf AQP4-IgG im Schub (höhere Titer!)
• Wiederholte Untersuchung auf AQP4-IgG bei erneuten Krankheitsschüben (bei seronegativen Patienten)
• Bei entsprechendem Verdacht Untersuchung auf begleitende Autoimmunerkrankungen

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Akuttherapie

• Methylprednisolon
• Alternativ Plasmaphereseoder Immunasorption mit mind. 5 Zyklen
• Intravenöse Gabe von Immunglobulinen (off-label-use)

Propyhlaktische Therapie

• Immunsuppressiva:
  • Azathioprin
  • Mitoxantron
  • Methotraxat
• Monoklonale Antikörper
  • Eculizumab
  • Satralizumab
  • Inebilizumab
  • Tociluzimab
  • Rituximab (gg. B-Lymphozyten) - off-label-use
  • Ocrelizumab (gg. B-Lymphozyten) - off-label-use
• Kein Einsatz von Interferonen (Verschlechterung der Symptomatik)
• Fingolimod, Natalizumab wahrscheinlich unwirksam

• Akute Verlaufsform mit rasch aufeinanderfolgender Symptomatik häufig innerhalb von Wochen
• Zweiter Schub bei ca. 60% im ersten Jahr, bei 90% innerhalb von 3 Jahren
• Rezidivierender Verlauf über Jahre mit wiederholten Myelitiden und zunehmender klinischer Progredienz häufig
• Nur sehr selten monophasische Verläufe (ca. 10%)
• Prognose bez. des Visus schlecht (Erblindung bei ca. 60% nach 7 Jahren)
• Bei zervikaler/bulbärer Beteligung höhere Mortalität
• Seropositive Formen mit schweren Verläufen, relapsierend
• Seronegative mit häufig monophasischem Verlauf

• Multiple Sklerose , ADEM, CRION (Chronisch-relapsierende inflammatorische Optikusneuropathie, cerebrale Vaskulitiden bei Kollagenosen, primäre Vaskulitits des ZNS, Neurosyphilis, Neuroborreliose, HIV-Enzephalo-/Myelopathie, Leukodystrophien

Fachartikel

• Lancet Neurol. 2007 Sep;6(9):805-15 The spectrum of neuromyelitis optica

• Derzeit laufen in den USA Studien zur Behandlung mit Mitoxantron und Rituximab
• Eculizumab (14-tägig 900mg) wird derzeit bei schweren NMO-Patienten eingesetzt
  Präparat hemmt Umwandlung von Komplementen in aktive Formen