Neuromyelitis optica Spektrum Erkrankungen (NMO)

Devic- Syndrom, Devic's Syndrom (engl.)

Historie

  • 1894 Beschreibung von insgesamt 16 Fällen mit simultaner Optikusneuritis und transversaler Myelitis durch Eugène Devic (1858-1930) und seinem Studenten Fernand Gault
  • Betitelung als Neuromyelitis optica durch E. Devic
  • 1907 Bezeichnung der NMO als Devic-Syndrom

Ätiologie

  • Wasserkanalprotein Aquaporin-4 reguliert Wasser- und  Elektrolyttransport im ZNS
  • Autoimmun vermittelte Schädigung von Astrozyten mit Zelltod
  • Komplementaktivierung
  • Läsionen im Bereich der weißen und grauen Substanz
  • Aquaporin-4 in hohen Konzentration im periaquäduktalen Grau, Area postrama, Hypothalamus, periventrikulär und in grauer Substanz des Rückenmarks
  • Ursächlich wahrscheinlich Kreuzreaktion nach viraler/bakterieller Infektion
  • Induktion erhöhter Glutamatspiegel durch NMO-IgG, dadurch Zerstöung myelin-produzierender Zellen

Epidemiologie

  • Meist Auftreten im Kindes- oder Jugendalter oder in 4. Dekade
  • w>m
  • Prävalenz ca. 4/100.000

Formen der NMO-Spektrum Erkrankungen

Seropositive Formen

  • Klassische Form der NMO
  • Überwiegend Frauen 10:1

Seronegative Formen

  • w:m ca. 2:1
  • Ca. 20% MOG-Enzephalitis mit Nachweis von Antikörpern gegen Myelin-Oligodendrozyten-Gylokoprotein

Symptome

Typische Klinik der NMO

  • Neuritis nervi optici
    • Ein- oder beidseitige Visusminderung durch Retrobulbärneuritis
    • Beidseitiges Auftreten hochgradig verdächtig auf NMO-SE
    • In ca. 80% initial einseitige Retrobulbärneuritis
    • Langstreckige Affektion des Nervus opticus (gel. bis zum Chiasma)
    • Schlechte Prognose
  • Myelitis in HWS oder BWS
    • Myelitis über mindestens 3 Segmente reichend
    • "Longitudinal extensive transverse myelitis" - LETM
    • Gel. bis Bulbär aufsteigend mit entsprechender Klinik
    • Sensible oder motorische Defizite
    • Schmerzen:
      • Hyperalgesie, Allodynie, neuralgische Schmerzen, schmerzhafte Spystik
  • Krankheitsschübe gelegentlich kurz hintereinander, teilweise mit Intervallen von Monaten bis Jahren
  • Zerebral bedinge Symptomatik
    • Area postrema Symptomatik:
      • Schluckauf
      • Übelkeit
      • Unstillbares Erbrechen
    • Hirnnervenaffektion
    • Narkolepsie-Symptomatik (Dienzephale Läsionen)
    • Sensible und motorische Symptome entsprechend zerebralen Läsionen

Begleiterkrankungen

  • Häufige Assoziation mit anderen Autoimmunerkrankungen (bis zu 30%!)
  • z.B. Autoimmunthyreoitiden, Sjögren-Syndrom, systemischer Lupus erythematodes, Myasthenia gravis

Besonderheiten bei der klinischen Untersuchung

  • Temporale Abblassung der Papille (nicht im aktuen Krankheitsstadium)
  • Befunde einer Rückenmarksaffektion

Diagnosekriterien der Neuromyelitis optica

Neuromyelitis optica Spektrum Erkrankung mit AQP4-Antikörper

  1. Mindestens 1 klinisches Kernsypmtom
  2. Positiver Test für AQP4-IgG unter Verwendung der besten diagnostischen Methode (zellbasierter Assay empfohlen)
  3. Ausschluß alternativer Diagnosen

Neuromyelitis optica Spektrum Erkrankung ohne AQP4-Antikörper oder unbekanntem AQP4-IgG-Status

  1. Mindestens 2 klinische Kernsypmtomeals Folge einer oder mehrerer klinischer Schübe und Erfüllung aller folgender Punkte
    • Mindestens 1 Kernsymptom muß eine Opticusneuritis, akute Myelitis mit LETM oder Area postrema Syndrom sein
    • Örtliche Dissemination (2 oder mehr unterschiedliche Kernsymptomen)
    • Erfüllung der zusätzlichen MRT-Kriterien, wie unten angegeben
  2. Negativer Test für AQP4-IgG unter Verwendung der besten diagnostischen Methode (zellbasierter Assay empfohlen) oder wenn Untersuchung nicht möglich
  3. Ausschluß alternativer Diagnosen

Kernsymtome der NMO

  1. Neuritis nervi optici
  2. Akute Myelitis
  3. Area postrema Syndrom (Episode anders nicht zu erklärenden Schluckaufs oder Übelkeit mit Erbrechen
  4. Akute Hirnstammsymptomatik
  5. Symptomatische Narkolepsie oder akute dienzephal klinisches Syndrom mit NMOSE-typischen MRT-Läsionen
  6. Symptomatische cerebrale Syndrome mit NMOSE-typischen MRT-Läsionen

Zusätzliche MRT-Kriterien für NMOSE ohne AQP4-IgG und NMOSE mit unbekanntem AQP-IgG Status

  1. Akute Optikusneuritis:
    • MRT-Kopf zeigt (a) einen Normalbefund oder unspezifische Läsionen der weißen Substanz, ODER (b) MRT des Nervus opticus mit T2-hyperintensen Läsionen oder T1-gewichteten Gadolinium anreichernden Läsionen, die mehr als die Hälfte der Länge des Nervus opticus betreffen oder das Chiasma opticum inkludieren
  2. Akute Myelitis
    • Intramedulläre Läsion, die sich mindestens über 3 Segmente erstreckt (LETM) ODER mind. 3 zusammenhängende Segmente einer fokalen Atrophy des spinalen Rückenmarks bei Patienten mit einer Historie passend zu einer akuten Myelitis
  3. Area postrema Syndrom
    • Nachweis einer Läsion der dorsalen Medulla oblongata/Area postrema
  4. Akutes Hirnstamm Syndrom
    • Nachweis einer periependymalen Hirnstammläsion

Diagnostik

Evozierte Potentiale

  • VEP
    • Latenzverzögerung und Verplumung der Potentiale
    • Amplitudenminderung
  • Tibialis-SEP
    • Latenzverzögerung sowie evtl. Amplitudenminderung

Kernspintomographie mit Kontrastmittel

  • MRT-HWS/ MRT-BWS
    • Langstreckige Herde über mindestens 3 Segmente
  • MRT-Kopf
    • Bei erstem Schub häufig normal
    • Coronare Schichtung des Nervus opticus (KM-Aufnahne?) - Dünnschichtaufnahme
    • Läsionen in Medulla oblongata (Area postrema - siehe auch "Symptome)
    • Dienzephalön - Hypothalamus, Hyophyse, periventrikulär des III.Ventrikels
    • ca. 2/3 d.P. Läsionen im Cerebrum - (sub-)kortikal
      • Herde größer als bei MS
      • Nicht senkrecht zu Ventrikeln wie bei der MS

Liquordiagnostik

Im Krankheitsschub:

  • Pleozytose in ca. 50% der Fälle
  • Zellen:
    • Bis >100 Zellen/µl
    • Lymphozytär
    • Häufig Neutrophile und Eosinophile
  • Keine intrathekale Synthese von AQP-4 Antikörpern, daher IgG-AK i.L. meist negativ
  • Oligoklonale Banden  < 50% positiv, im Intervall seltener

Im Intervall:

  • Häufig unauffällige Liquoruntersuchung
  • Oligoklonale Banden häufig transient
  • Wiederholte Liquoruntersuchungen bei Verdacht auf NMO sinnvoll!

Blutuntersuchung

  • Nachweis von Aquaproin-4 Antikörpern in ca. 80% positiv
  • Aquaporin4-IgG Antikörper mit 99% Spezifität
  • Verwendung zellbasierter Verfahren wichtig (höhere Sensitivität)
  • Untersuchung auf AQP4-IgG im Schub (höhere Titer!)
  • Wiederholte Untersuchung auf AQP4-IgG bei erneuten Krankheitsschüben (bei seronegativen Patienten)
  • Bei entsprechendem Verdacht Untersuchung auf begleitende Autoimmunerkrankungen


Therapie (Detaillierte Informationen nach Login)

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Akuttherapie

  • Methylprednisolon
  • Alternativ Plasmaphereseoder Immunasorption mit mind. 5 Zyklen
  • Intravenöse Gabe von Immunglobulinen (off-label-use)

Propyhlaktische Therapie

  • Immunsuppressiva:
    • Azathioprin
    • Mitoxantron
    • Methotraxat
  • Monoklonale Antikörper
    • Rituximab (gg. B-Lymphozyten) - off-label-use
    • Ocrelizumab (gg. B-Lymphozyten) - off-label-use
    • Eculizumab  - (Antikörper gegen Aktivierung des Komplementsystems)
    • Tociluzimab (Antikörper gegen Interleukin 6-Rezeptor)
  • Kein Einsatz von Interferonen (Verschlechterung der Symptomatik)
  • Fingolimod, Natalizumab wahrscheinlich unwirksam

Verlauf

  • Akute Verlaufsform mit rasch aufeinanderfolgender Symptomatik häufig innerhalb von Wochen
  • Zweiter Schub bei ca. 60% im ersten Jahr, bei 90% innerhalb von 3 Jahren
  • Rezidivierender Verlauf über Jahre mit wiederholten Myelitiden und zunehmender klinischer Progredienz häufig
  • Nur sehr selten monophasische Verläufe (ca. 10%)
  • Prognose bez. des Visus schlecht (Erblindung bei ca. 60% nach 7 Jahren)
  • Bei zervikaler/bulbärer Beteligung höhere Mortalität
  • Seropositive Formen mit schweren Verläufen, relapsierend
  • Seronegative mit häufig monophasischem Verlauf

Differentialdiagnose

Weiterführende Literatur

Fachartikel

Bemerkungen

  • Derzeit laufen in den USA Studien zur Behandlung mit Mitoxantron und Rituximab
  • Eculizumab (14-tägig 900mg) wird derzeit bei schweren NMO-Patienten eingesetzt
    Präparat hemmt Umwandlung von Komplementen in aktive Formen