Pharmanews aus dem Fachbereich Neurologie

Neuzulassung von Eculizumab bei Neuromyelitis-optica-Spektrum-Erkrankungen (NMOSD)

Eculizumab bei Neuromyelitis-optica-Spektrum-Erkrankungen (NMOSD) – seltene Erkrankung mit Nowendigkeit der Differenzierung von  Multipler Sklerose erhält zugelassene Therapieoption

-- Eculizumab  ist der erste und einzige in Europa zugelassene Wirkstoff für NMOSD --
-- Eculizumab reduzierte das relative Schubrisiko bei erwachsenen Patienten, die Aquaporin-4(AQP4)-Antikörper-positiv sind um 94 % (P<0.001) --
-- Über 48 Wochen blieben 98 % der erwachsenen Patienten, die Aquaporin-4(AQP4)-Antikörper-positiv sind und mit Eculizumab behandelt wurden, schubfrei, verglichen mit nur 63 %, die Placebo erhielten --

Am 26. August 2019 hat die Europäische Kommission (EK) die Erweiterung der bisherigen Zulassung für Eculizumab für die Behandlung von Neuromyelitis-optica-Spektrum-Erkrankungen (Neuromyelitis Optica Spectrum Disorders, NMOSD) bei erwachsenen Patienten, die positiv für Aquaporin-4(AQP4)-Antikörper sind und einen schubförmigen Krankheitsverlauf zeigen, zugelassen.

NMOSD sind seltene und schwerwiegende entzündliche Autoimmunerkrankungen des zentralen Nervensystems (ZNS), die durch Schübe gekennzeichnet sind. Jeder Schub kann zu einer schrittweisen Verschlechterung der Erkrankung, einschließlich Blindheit und Lähmungen, sowie zum vorzeitigen Tod führen.1,2,3 NMOSD trifft überproportional häufig junge Frauen,4 das Durchschnittsalter des ersten Auftretens liegt  im Mittel bei 39 Jahren.4 NMOSD, früher bekannt als Devic Disease, wird oft mit anderen neurologischen Erkrankungen, wie der Multiplen Sklerose (MS), verwechselt. Dies kann zu Verzögerungen bei der Diagnose und zur Behandlung mit MS-Medikamenten führen, die unwirksam sein können oder sogar den Krankheitsverlauf verschlechtern können.1,5,6

Die Zulassung basiert auf umfassenden Ergebnissen der randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-3-Studie PREVENT (ECU-NMO-301), die im New England Journal of Medicine veröffentlicht wurde, und einer noch laufenden   Verlängerungsstudie (ECU-NMO-302).7 In der PREVENT-Studie wurden Patienten mit NMOSD, die AQP4-Antikörper-positiv waren, mit bestehender Therapie plus Eculizumab (n=96) oder bestehender Therapie plus Placebo (n=47) behandelt. Der primäre Endpunkt der Studie, Zeit bis zum ersten  bestätigten Schub, wurde erreicht. Eculizumab reduzierte das relative Schubrisiko bei erwachsenen Patienten, die Aquaporin-4(AQP4)-Antikörper-positiv sind, signifikant um 94 % (P<0.001). Nach 48 Wochen waren 98 % der mit ECULIZUMAB  behandelten Patienten schubfrei, verglichen mit 63 % der Patienten, die Placebo erhielten.7 Ein nachhaltiger Effekt wurde über 144 Behandlungswochen beobachtet.

Das Sicherheitsprofil von ECULIZUMAB  entsprach dem von ECULIZUMAB  in anderen klinischen Studien und der praktischen-Anwendung in den drei zugelassenen Indikationen.7,18 Die häufigsten Nebenwirkungen in der PREVENT-Studie waren eine Infektion der oberen Atemwege (29 % der Patienten in der ECULIZUMAB -Gruppe vs. 13 % in der Placebogruppe), Kopfschmerzen (23 vs. 23 %), Nasopharyngitis (21 vs. 19 %) und Übelkeit (17 vs. 26 %).7 Schwerwiegende Nebenwirkungen, von denen bei mehr als einem Patienten in beiden Gruppen berichtet wurde, waren Lungenentzündung (drei Patienten in der ECULIZUMAB -Gruppe vs. ein Patient in der Placebogruppe), Cellulitis, Sepsis und Harnwegsinfektion (zwei Patienten für jedes Ereignis in der ECULIZUMAB -Gruppe vs. kein Patient in der Placebogruppe). Ein Patient, der ECULIZUMAB  und  eine begleitende  immunsuppressive Therapie (IST) erhielt, verstarb an einem infektiösen Pleuraempyem. Der Patient hatte eine lange Vorgeschichte an Lungenerkrankungen (Bronchiolitis obliterans, Asthma, Pneumonie, obstruktive Schlafapnoe) und war aktiver Raucher. In der Studie wurden keine Fälle von Meningokokken-Infektionen beobachtet.7

Über NMOSD
Neuromyelitis-optica-Spektrum-Erkrankungen (Neuromyelitis optical spectrum disorders, NMOSD) sind eine Gruppe seltener, folgenschwerer, entzündlicher Autoimmunerkrankungen des zentralen Nervensystems (ZNS), bei deren Entstehung Aquaporin-4(AQP4)-Antikörper eine wesentliche Rolle spielen.1,8 NMOSD-Patienten erleiden nicht vorhersehbare Schübe, die irreversible Schädigungen an den Sehnerven und am Rückenmark verursachen und zu langfristigen Behinderungen führen können.1,2,9 Die häufigsten Symptome von NMOSD sind Optikusneuritis und transverse Myelitis. Optikusneuritis kann Sehprobleme bis hin zur Erblindung verursachen . Transverse Myelitis kann zu eingeschränkter Beweglichkeit und Lähmung führen.2,10 Die Krankheit betrifft in erster Linie Frauen, in einem Durchschnittsalter von 39 Jahren.4 Die Prävalenz von NMOSD kann in nicht-kaukasischen Populationen  höher sein und schwerere Verläufe zeigen.11,12
Die Komplement-Aktivierung durch AQP4-Antikörper kann zur Zerstörung von  Astrozyten (Lyse) führen, was zu einer sekundären Demyelinisierung und zum Absterben von Neuronen führt, vor allem im Rückenmark und Sehnerv.14-17 Etwa drei Viertel (73 %) aller Patienten mit NMOSD haben AQP4-Antikörper.13 Bei Patienten mit AQP4-Antikörper-positiver NMOSD kann sich das körpereigene Immunsystem gegen sich selbst wenden  und Antikörper gegen AQP4 produzieren, ein Protein, das auf bestimmten Zellen in Augen, Gehirn und Rückenmark lokalisiert ist.. Diese Bindung der AQP4-Antikörper aktiviert die Komplement-Kaskade, einen Teil des Immunsystems. 14-17

Referenzen:

1 Wingerchuk DM, Lennon VA, Lucchinetti CF, Pittock SJ, Weinshenker BG. The spectrum of neuromyelitis optica. Lancet Neurol. 2007;6(9):805-815.
2 Mutch K, Methley A, Moore P, Jacob A. Life on hold: the experience of living with neuromyelitis optica. Disabil Rehabil. 2014;36(13):1100-1107.
3 Wingerchuk DM Neuromyelitis optica: new findings on pathogenesis; Int Rev Neurobiol. 2007; 79:665-88.
4 Mealy M, et al. Arch Neurology 2012; 69(9): 1176-1180.
5 Kompetenznetz Multiple Sklerose. Qualitätshandbuch MS/NMOSD. Juli 2017 (2. Überarbeitete Auflage). 234-256.
6 Kessler R, et. al. Treatment of NMOSD: Acute, Preventive and Symptomatic. Curr Treat Options Neurol. 2016 January ; 18(1): 2.
7 Pittock SJ, Berthele A, Fujihara K, et al. Eculizumab in Aquaporin-4-Positive Neuromyelitis Optica Spectrum Disorder. N Engl J Med. 2019; 381:614-625 DOI:10.1056/NEJMoa1900866.
8 Papadopoulos MC, Verkman AS. Aquaporin water channels in the nervous system. Nat Rev Neurosci. 2013;14(4):265.
9 Kitley J, Leite MI, Nakashima I, et al. Prognostic factors and disease course in aquaporin-4 antibody-positive patients with neuromyelitis optica spectrum disorder from the United Kingdom and Japan. Brain. 012;135(6):1834-1849.
10 Hinson SR, Lennon VA, Pittock SJ. Autoimmune AQP4 channelopathies and neuromyelitis optica spectrum disorders. In: Handbook of Clinical Neurology. Vol 133. Elsevier; 2016:377-403.
11 Flanagan EP, Cabre P, Weinshenker BG, et al. Epidemiology of aquaporin‐4 autoimmunity and neuromyelitis optica spectrum. Ann Neurol. 2016;79(5):775-783.
12 Mealy MA, Kessler RA, Rimler Z, et al. Mortality in neuromyelitis optica is strongly associated with African ancestry. Neurol Neuroinflammation. 2018;5(4):e468.
13 Hamid SHM, Whittam D, Mutch K, et al. What proportion of AQP4-IgG-negative NMO spectrum disorder patients are MOGIgG positive? A cross sectional study of 132 patients. J Neurol. 2017;264(10):2088-2094.
14 Papadopoulos MC, Bennett JL, Verkman AS. Treatment of neuromyelitis optica: state-of-the-art and emerging therapies. Nat Rev Neurol. 2014;10(9):493.
15 Hinson SR, Romero MF, Popescu BFG, et al. Molecular outcomes of neuromyelitis optica (NMO)-IgG binding to aquaporin-4 in astrocytes. Proc Natl Acad Sci. 2012;109(4):1245-1250.
16 Hinson SR, Pittock SJ, Lucchinetti CF, et al. Pathogenic potential of IgG binding to water channel extracellular domain in neuromyelitis optica. Neurology. 2007;69(24):2221-2231.
17 Verkman AS. Aquaporins in clinical medicine. Annu Rev Med. 2012;63:303-316.
18 Soliris® Fachinformation.

Neuzulassung von Eculizumab bei Neuromyelitis-optica-Spektrum-Erkrankungen (NMOSD)

Eculizumab bei Neuromyelitis-optica-Spektrum-Erkrankungen (NMOSD) – seltene Erkrankung mit Nowendigkeit der Differenzierung von  Multipler Sklerose erhält zugelassene Therapieoption

-- Eculizumab  ist der erste und einzige in Europa zugelassene Wirkstoff für NMOSD --
-- Eculizumab reduzierte das relative Schubrisiko bei erwachsenen Patienten, die Aquaporin-4(AQP4)-Antikörper-positiv sind um 94 % (P<0.001) --
-- Über 48 Wochen blieben 98 % der erwachsenen Patienten, die Aquaporin-4(AQP4)-Antikörper-positiv sind und mit Eculizumab behandelt wurden, schubfrei, verglichen mit nur 63 %, die Placebo erhielten --

Am 26. August 2019 hat die Europäische Kommission (EK) die Erweiterung der bisherigen Zulassung für Eculizumab für die Behandlung von Neuromyelitis-optica-Spektrum-Erkrankungen (Neuromyelitis Optica Spectrum Disorders, NMOSD) bei erwachsenen Patienten, die positiv für Aquaporin-4(AQP4)-Antikörper sind und einen schubförmigen Krankheitsverlauf zeigen, zugelassen.

NMOSD sind seltene und schwerwiegende entzündliche Autoimmunerkrankungen des zentralen Nervensystems (ZNS), die durch Schübe gekennzeichnet sind. Jeder Schub kann zu einer schrittweisen Verschlechterung der Erkrankung, einschließlich Blindheit und Lähmungen, sowie zum vorzeitigen Tod führen.1,2,3 NMOSD trifft überproportional häufig junge Frauen,4 das Durchschnittsalter des ersten Auftretens liegt  im Mittel bei 39 Jahren.4 NMOSD, früher bekannt als Devic Disease, wird oft mit anderen neurologischen Erkrankungen, wie der Multiplen Sklerose (MS), verwechselt. Dies kann zu Verzögerungen bei der Diagnose und zur Behandlung mit MS-Medikamenten führen, die unwirksam sein können oder sogar den Krankheitsverlauf verschlechtern können.1,5,6

Die Zulassung basiert auf umfassenden Ergebnissen der randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-3-Studie PREVENT (ECU-NMO-301), die im New England Journal of Medicine veröffentlicht wurde, und einer noch laufenden   Verlängerungsstudie (ECU-NMO-302).7 In der PREVENT-Studie wurden Patienten mit NMOSD, die AQP4-Antikörper-positiv waren, mit bestehender Therapie plus Eculizumab (n=96) oder bestehender Therapie plus Placebo (n=47) behandelt. Der primäre Endpunkt der Studie, Zeit bis zum ersten  bestätigten Schub, wurde erreicht. Eculizumab reduzierte das relative Schubrisiko bei erwachsenen Patienten, die Aquaporin-4(AQP4)-Antikörper-positiv sind, signifikant um 94 % (P<0.001). Nach 48 Wochen waren 98 % der mit ECULIZUMAB  behandelten Patienten schubfrei, verglichen mit 63 % der Patienten, die Placebo erhielten.7 Ein nachhaltiger Effekt wurde über 144 Behandlungswochen beobachtet.

Das Sicherheitsprofil von ECULIZUMAB  entsprach dem von ECULIZUMAB  in anderen klinischen Studien und der praktischen-Anwendung in den drei zugelassenen Indikationen.7,18 Die häufigsten Nebenwirkungen in der PREVENT-Studie waren eine Infektion der oberen Atemwege (29 % der Patienten in der ECULIZUMAB -Gruppe vs. 13 % in der Placebogruppe), Kopfschmerzen (23 vs. 23 %), Nasopharyngitis (21 vs. 19 %) und Übelkeit (17 vs. 26 %).7 Schwerwiegende Nebenwirkungen, von denen bei mehr als einem Patienten in beiden Gruppen berichtet wurde, waren Lungenentzündung (drei Patienten in der ECULIZUMAB -Gruppe vs. ein Patient in der Placebogruppe), Cellulitis, Sepsis und Harnwegsinfektion (zwei Patienten für jedes Ereignis in der ECULIZUMAB -Gruppe vs. kein Patient in der Placebogruppe). Ein Patient, der ECULIZUMAB  und  eine begleitende  immunsuppressive Therapie (IST) erhielt, verstarb an einem infektiösen Pleuraempyem. Der Patient hatte eine lange Vorgeschichte an Lungenerkrankungen (Bronchiolitis obliterans, Asthma, Pneumonie, obstruktive Schlafapnoe) und war aktiver Raucher. In der Studie wurden keine Fälle von Meningokokken-Infektionen beobachtet.7

Über NMOSD
Neuromyelitis-optica-Spektrum-Erkrankungen (Neuromyelitis optical spectrum disorders, NMOSD) sind eine Gruppe seltener, folgenschwerer, entzündlicher Autoimmunerkrankungen des zentralen Nervensystems (ZNS), bei deren Entstehung Aquaporin-4(AQP4)-Antikörper eine wesentliche Rolle spielen.1,8 NMOSD-Patienten erleiden nicht vorhersehbare Schübe, die irreversible Schädigungen an den Sehnerven und am Rückenmark verursachen und zu langfristigen Behinderungen führen können.1,2,9 Die häufigsten Symptome von NMOSD sind Optikusneuritis und transverse Myelitis. Optikusneuritis kann Sehprobleme bis hin zur Erblindung verursachen . Transverse Myelitis kann zu eingeschränkter Beweglichkeit und Lähmung führen.2,10 Die Krankheit betrifft in erster Linie Frauen, in einem Durchschnittsalter von 39 Jahren.4 Die Prävalenz von NMOSD kann in nicht-kaukasischen Populationen  höher sein und schwerere Verläufe zeigen.11,12
Die Komplement-Aktivierung durch AQP4-Antikörper kann zur Zerstörung von  Astrozyten (Lyse) führen, was zu einer sekundären Demyelinisierung und zum Absterben von Neuronen führt, vor allem im Rückenmark und Sehnerv.14-17 Etwa drei Viertel (73 %) aller Patienten mit NMOSD haben AQP4-Antikörper.13 Bei Patienten mit AQP4-Antikörper-positiver NMOSD kann sich das körpereigene Immunsystem gegen sich selbst wenden  und Antikörper gegen AQP4 produzieren, ein Protein, das auf bestimmten Zellen in Augen, Gehirn und Rückenmark lokalisiert ist.. Diese Bindung der AQP4-Antikörper aktiviert die Komplement-Kaskade, einen Teil des Immunsystems. 14-17

Referenzen:

1 Wingerchuk DM, Lennon VA, Lucchinetti CF, Pittock SJ, Weinshenker BG. The spectrum of neuromyelitis optica. Lancet Neurol. 2007;6(9):805-815.
2 Mutch K, Methley A, Moore P, Jacob A. Life on hold: the experience of living with neuromyelitis optica. Disabil Rehabil. 2014;36(13):1100-1107.
3 Wingerchuk DM Neuromyelitis optica: new findings on pathogenesis; Int Rev Neurobiol. 2007; 79:665-88.
4 Mealy M, et al. Arch Neurology 2012; 69(9): 1176-1180.
5 Kompetenznetz Multiple Sklerose. Qualitätshandbuch MS/NMOSD. Juli 2017 (2. Überarbeitete Auflage). 234-256.
6 Kessler R, et. al. Treatment of NMOSD: Acute, Preventive and Symptomatic. Curr Treat Options Neurol. 2016 January ; 18(1): 2.
7 Pittock SJ, Berthele A, Fujihara K, et al. Eculizumab in Aquaporin-4-Positive Neuromyelitis Optica Spectrum Disorder. N Engl J Med. 2019; 381:614-625 DOI:10.1056/NEJMoa1900866.
8 Papadopoulos MC, Verkman AS. Aquaporin water channels in the nervous system. Nat Rev Neurosci. 2013;14(4):265.
9 Kitley J, Leite MI, Nakashima I, et al. Prognostic factors and disease course in aquaporin-4 antibody-positive patients with neuromyelitis optica spectrum disorder from the United Kingdom and Japan. Brain. 012;135(6):1834-1849.
10 Hinson SR, Lennon VA, Pittock SJ. Autoimmune AQP4 channelopathies and neuromyelitis optica spectrum disorders. In: Handbook of Clinical Neurology. Vol 133. Elsevier; 2016:377-403.
11 Flanagan EP, Cabre P, Weinshenker BG, et al. Epidemiology of aquaporin‐4 autoimmunity and neuromyelitis optica spectrum. Ann Neurol. 2016;79(5):775-783.
12 Mealy MA, Kessler RA, Rimler Z, et al. Mortality in neuromyelitis optica is strongly associated with African ancestry. Neurol Neuroinflammation. 2018;5(4):e468.
13 Hamid SHM, Whittam D, Mutch K, et al. What proportion of AQP4-IgG-negative NMO spectrum disorder patients are MOGIgG positive? A cross sectional study of 132 patients. J Neurol. 2017;264(10):2088-2094.
14 Papadopoulos MC, Bennett JL, Verkman AS. Treatment of neuromyelitis optica: state-of-the-art and emerging therapies. Nat Rev Neurol. 2014;10(9):493.
15 Hinson SR, Romero MF, Popescu BFG, et al. Molecular outcomes of neuromyelitis optica (NMO)-IgG binding to aquaporin-4 in astrocytes. Proc Natl Acad Sci. 2012;109(4):1245-1250.
16 Hinson SR, Pittock SJ, Lucchinetti CF, et al. Pathogenic potential of IgG binding to water channel extracellular domain in neuromyelitis optica. Neurology. 2007;69(24):2221-2231.
17 Verkman AS. Aquaporins in clinical medicine. Annu Rev Med. 2012;63:303-316.
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