Morbus Gaucher (ICD 10 E75.2)

 Gaucher-Krankheit, Gaucher-Syndrom

• Beschreibung 1882  durch Philippe Charles Ernest Gaucher (1854-1918), französischer Hautarzt¹
• 1905 erstmalige Beschreibung der Erkrankung als Gaucher-Krankheit²
• 1965 Nachweis, dass ein Mangel des Enzyms Glucozerebrosidase zur Ansammlung von Glucozerebrosid führt³
• 1985 Lokalisation des ursächlichen Gens GBA1 auf Chromosom 1q⁴

• Sphingolipidose 
• Defekt des lysosomalen Enzyms ß-Glukozerebrosidase 
• Mangel an ß-Glukozerebrosidase (Abbau von Glukozerebrosid zu Glucose und Ceramid) 
• Kummulation von Glukozerebrosid in Lysosomen von Makrophagen (Gaucher-Zellen)
• Nachweis von Gaucher-Zellen in Knochen, Milz, Leber, Lunge 
• Bei neuronopathischer Form des Morbus Gaucher Zelluntergänge in Basalganglien, Mittelhirn, Medulla oblongata, Pons, Zerebellum 
• Zelluntergänge aber weitgehend nicht durch Speicherung von Glukozerebrosid bedingt, Pathomechanismus der Zelluntergänge noch nicht exakt geklärt 

• Morbus Gaucher Typ I
  • Juvenile, nicht-neuronopathischer Typ
  • Manifestation in jedem Alter möglich, meist im Kindesalter
• Morbus Gaucher Typ II 
  • Akuter neuronopathischer Typ
  • Manifestation im Säuglingsalter
• Morbus Gaucher Typ III 
  • Subakuter bzw. chronisch neuronopathischer Typ  - "Norbotten Typ"⁵
  • Manifestation im Kindesalter und Jugend
• Morbus Gaucher Typ IIIC 
  • Assoziiert mit kardiovaskulären Kalzifizierungen (Aorta und Herzklappen)
  • Manifestation meist in der Jugend
• Morbus Gaucher, perinatal letal 

Neurologische Symptomatik

• Typ I
  • Keine neurologische Manifestation
• Typ II
  • Entwicklungsverzögerung mit Wachstumsverzögerung und -stillstand
  • Affektion des extrapyramidalen System
  • Hirnnervenbeteiligung mit Augemuskelparesen, Strabismus, okulomotorische Apraxie
  • Epilepsie
  • Opisthotonus
  • Rasche Progression mit Tod innerhalb der ersten Lebensjahre
• Typ III
  • Okulomotorische Apraxie
  • Affektive (depressive) Psychose
  • (Myoklonische) Epilepsie
  • Ataxie
  • Mentale Retardierung
  • Langsame Progresion der Erkrankung
    • Typ IIIa⁶
      • Myoklonien
      • Mentale Retardierung
    • Typ IIIb⁶
      • Horizontale supranukleäre Blicklähmung und aggressive systemische Erkrankung
• Typ IIIc
  • Augenbewegungsstörungen
    • Supranukleäre Blickparese, Ophtalmoplegie, sakkadierende Blickfolge
  • Hydrocephalus
  • Mentale Retardierung
  • Taubheit
• Im Alter Entwicklung eines Morbus Parkinson möglich

Internistische Symptomatik 

• Laborwertveränderungen
  • Anämie
    • Müdigkeit, Leistungsschwäche 
  • Thrombozytopenie mit Blutungsneigung 
    • Zahnfleischbluten, Nasenbluten 
    • Hämatome  bei Bagatelltraumen 
  • Leukopenie 
• Erhöhte Infektanfälligkeit 
• Oberbauchbeschwerden 
• Erhöhtes Risiko eines multiples Myeloms 
• Hepatomegalie, Leberfibrose und –zirrhose 
• Splenomegalie
• Kalzifizierungen der Aorta (Siehe oben)
• Herzrhythmusstörungen
• Pulmonale Hypertonie

Orthopädische Symptomatik⁷

• Sehr häufig
• Knocheninfarkte
• Aseptische Knochennekrisen insbesondere Hüftkopfnekrosen
• Wachstumsverzögerungen
• Dysmorphien (u.a. Gesicht)
• Osteopenie und Osteoporose
  • Osteolysen der Phalangen, Wirbelkörpern oder Gesicht
  • Knochenfrakturen
• Erlenmeyerkolben-Deformitäten an den Knien
• Knochenschmerzen (Knochenkrisen)

Ophthalmologische Symptomatik

Pingueculae des Auges

Glaskörperinfiltrate

Genetische Diagnostik

• Molekulargenetischer Nachweis des Gendefektes auf Chromosom 1q22

Labor

• Beta-Glukozerebrosidase
  • Messung der Enzymaktivität in Leukozyten
  • Bei Morbus Gaucher erniedrigt
• Chitrotriosidase
  • Enzym, das Abbau von Chitin katalysiert
  • Wird von Gaucher-Zellen produziert
  • Werte erhöht
  • Kann als Parameter zur Messung des Therapierfolges dienen
• Lyso-Gb1
  • Erhöhte Werte nachweisbar
  • Bestimmung mittels Trockenbluttest möglich
• CLL-18
  • Erhöhte Werte um das 10-50 fache
• ACE
  • Erhöhte Werte
• TRAP
  • Erhöhte Werte
• Großes Blutbild mit Thrombozyten und Retikulozyten
• Gerrinugnsfaktoren
• Leberwerte
  • GOT, GPT, GGT, direktes und indirektes Bilirubin, alkalische Phopsphatase
• Eisen
• Ferritin
  • Bei >85% der Patienten erhöht
  • Möglicher Hinweis für Beteiligung des Skelettsystems
• Immunelektrophorese
• Cholesterin mit HDL und LDL

Elektroenzephalographie

• Allgemeinveränderung
• Epilepsietypsiche Potentiale möglich

Internistische Diagnostik

• Ultraschall Abdomen
• Lungenfunktionsprüfung
• Röntgenthorax in 2 Ebenen
• EKG
• Echokardiographie

Radiologische Diagnostik

• Kernspintomographie Kopfes

  • Hyperintensitäten der weipen Substanz

• Kernspintomographie der Wirbelsäule und Extremitäten
• Röntgendiagnostik der Wirbelsäule sowie der Beine und Arme

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• Enzymersatztherapie
  • Imiglucerase
    • Morbus Gaucher Typ I und Typ III
    • Infusion in 2 wöchentlichen Abständen
  • Velaglucerase alfa
    • Morbus Gaucher Typ I
    • Infusion in 2 wöchentlichen Abständen
• Substratreduktionstherapie
  • Miglustat
    • Morbus Gaucher Typ I
    • Glucosylceramid-Inhibitor

1. Gaucher P. De l'epithélioma primitif de la rate : hypertrophie idiopathique de la rate sans leucémie. Doktorarbeit 1882
2. Brill NF, Mandelbaum M, Libman E. Primary splenomegaly-gaucher type. Report on one of four cases occurring in a single generation in one family. Am J Med Sci 1905; 129: 491-504
3. Brady RO, Kanfer JN, Shapiro D, Metabolism of glucocerebrosides II. Evidence of an enzymatic deficiency in Gaucher's disease. Biochem Biophys Res Commun. 1965 Jan 18;18:221-5.
4. Ginns EI, Choudary PV, Tsuji S, Martin B, Stubblefield B, Sawyer J, Hozier J, Barranger JA. Gene mapping and leader polypeptide sequence of human glucocerebrosidase: implications for Gaucher disease. Proc Natl Acad Sci U S A. 1985 Oct;82(20):7101-5.
5. Dreborg S, Erikson A, Hagberg B. Gaucher disease--Norrbottnian type. I. General clinical description. Eur J Pediatr. 1980 Mar;133(2):107-18
6. Patterson MC, Horowitz M, Abel RB, Currie JN, Yu KT, Kaneski C, Higgins JJ, O'Neill RR, Fedio P, Pikus A, et al. Isolated horizontal supranuclear gaze palsy as a marker of severe systemic involvement in Gaucher's disease. Neurology. 1993 Oct;43(10):1993-7.
7. Mikosch P. Osteologiosche Veränderungen bei Morbus Gaucher. Journal für Mineralstoffwechsel & Muskuloskelettale Erkrankungen 2008; 15 (1), 44-48