Morbus Fabry (ICD-10 E75.2)

Fabry-Krankheit, Fabry-Syndrom, Fabry-Anderson-Krankheit, angiokeratoma corporis diffusum, alpha-galactosidase A deficiency, Fabry's disease, GLA deficiency, hereditary dystopic lipidosis

• Bennant nach dem deutschen Dermatologen Johannes Fabry (1860-1930)
• Unabhängige Erstbeschreibung durch Johannes Fabry (1898) und William Anderson

• Mangel oder Fehlen von Alpha-Galaktosidase A (Enzym, das Glykosphingolipiden abbaut)
• Dadurch Akkumulation von Sphingolipiden (Globotriaosylceramid  (Gb3) und deacylierter Form (Lyso-Gb3)) u.a. im Gefäßendothel, Kardiomyozyten, peripheren und zentralen Nervensystem (Schwann-Zellen, Ganglien der Hinterwurzeln, cerebrale Neurone, sensible A-Delta und C-Fasern ) und renalen Zellen

• Beginn der Symptomatik häufig in der Kindheit (3-15 LJ)

Schmerzen

• Bereits in 2. Dekade
• Auftreten episodisch, selten permanent
• Schmerzkrisen über Stunden bis Tage
• Manifestation
  • Hyperalgesie, Allodynie
  • Schmerzen am ganzen Körper, Nacken- oder Kopfschmerzen
  • Brennen in den Händen und Füßen (Akroparästhesien)

Kälte- und Hitzeintoleranz

• Auslösung durch Temperaturerhöhung, Streß, Nahrungsmittel

Hautmanifestation

• Angiokeratomatose (>80% der Patienten)
  • Stecknadelkopfgroße rötlich-schwärzliche Effloreszenzen (im Verlauf bis 10mm)
  • Hände (insb. Finger) und Füße
  • Periumbilikal
  • Gesäß, Oberschenkel
  • Gel. Schleimhäute, Lippen
  • Konjunktiven
  • Subepidermale Teleangiektasien
• Teleangieektasien
• Lymphoedeme

Störung der Schweißsekretion

• Anhidrosis oder Hypohidrosis
• Gel. auch Hyperhdrosis
• Hitzeintoleranz

Zerebrovaskuläre Symptome

• TIA
• Cerebraler Insult,
• Ca. 2-4% der Schlaganfall-Patienten zwischen 18-55 Jahren
• Insbesondere vertebrobasiläres und Posteriorstromgebiet
• Häufig Hirnstammsymptome

Hals-Nasen-Ohren-ärztliche Symptomatik

• Tinntius
• Hörstörung mit Hörstürzen, sensorineurale Hörminderung bis Hörverlust (5-30%)
• Vestibularisaffektion
• Schwank- oder Drehschwindel

Psychische Manifestation

• Affektive und/oder kognitive Störungen
• Depression
• Konzentrationsstörungen, reduzierte Aufmerksamkeit

Internistische Manifestation

• Niere:
  • Gefäßveränderungen der Nieren
  • Proteinurie, Niereninsuffizienz
• Gastrointestinale Beschwerden
  • insbesondere nach Mahlzeiten auftretend
  • Schmerzen
  • Diarrhoe oder Obstipation
• Kardial
  • Kardiomyopathie
  • Linksventrikuläre Hypertrophie
  • Intramyokardiale Fibrose
  • Angina pectoris, Myokardinfarkt
  • Herzrhythmusstörungen
  • Reduzierte Herzfrequenzvariabilität (gel. bereits bei Kindern nachweisbar)

Ophthalmologische Manifestation

• Cornea verticillata/Vortexkeratopathie
  • Wirbelförmige Trübung der Hornhaut
  • 40-90% der Patienten
• Tortuositas vasorum
  • Schlängelung der Augengefäße der Retina und Konjuktiva
• Katarakt
  • Anteriore Kararakt
    • Unspezifisch
  • Posteriore, subkapsuläre Katarakt
    • „Fabry Katarakt“
    • Spezifisch für die Erkrankung

Neurologische Diagnostik

• Duplexsonographie der extrakraniellen und intrakraniellen Gefäße
• Neurographie
  • Sensible und motorische (untere und obere Extremität (CTS häufiger)
  • In der Regel normale Neurographie!
  • F-Wellen meist normal
• Quantitiativ sensorische Testung
  • Messung Temperatur- und Schmerzempfinden
  • Kaltdetektionsschwelle erhöht
• Autonome Diagnostik
  • Sympathischer Hautreflex
    • Gel. reduzierte Amplitude bei normalen Latenzen
    • Bei ca. 2/3 nicht auslösbar
  • Herzfrequenzvarianzanalyse
  • Ninhydrin-Test
• Hautstanzbiopsie
  • Messung der intraepidermalen Nervenfaserdichte

Radiologische Diagostik

• Cerebrale MR-Angiographie:
  • Ektasie der A. basilaris>Carotis
• MRT-Kopf:
• Mikroangiopathie mit Läsionen der weißen Substanz>graue Substanz (Ca. 50% d.P.)
  • Centrum semiovale, posterior periventrikulär
  • T2- und FLAIR-Sequenzen
  • Ev. Kalzifikationen: Globus pallidus, Pulvinar, Cerebellum

Augenärztliche Untersuchung

• Spaltlampe (Cornea verticillata)
• Konfokale Mikroskopie
• Differenzierung medikamentöse oder Lipidablagerung als Ursache der Hornhauttrübung
• Tortuositas vasorum – Schlängelung der Gefäße der Netzhaut

Hals-Nasen-Ohren-ärztliche Diagnostik

• Kalorikprüfung
• Audiometrie

Dermatologische Untersuchung

Genetische Diagnostik

Männer

• Erst Enzymdiagnostik mit Bestimmung der ⍺-Gal-A-Aktivität (siehe Labor)
• Danach Sequenzierung des GLA-Gens

Frauen

• Sequenzierung des GLA-Gens
• Molekulargenetische Analyse des alpha-Galaktosidase-A-Gens (GLA) mit Nachweis einer krankheitsverursachenden Genvariante

Eventuell Nervenbiopsie

• N. suralis (unmyelinisierte Fasern reduziert)

Labor

• Serumkreatinin, GFR, Albumin,
• Lyso-Bb3 im Serum
  • Parameter zur Messung der Krankheitsprogression
• Urin
  • Proteine im Urin: Mikroalbuminurie
  • „Urinstreifen“
• Nierenwerte
• Enzymdiagnostik:
  • Bestimmung der Aktivität der alpha-Galaktosidase A (AGLA) in Leukozyten die
  • Methode der Wahl zur Diagnosestellung.
  • Bei Männern <1%
  • Bei Frauen zur Diagnosesicherung ungeeignet

Internistische Diagnostik

• Herz
  • (Belastungs-) EKG
  • Echokardiographie
  • Kardio-MRT
• 24-Stunden-Blutdruckmessung
• Ultraschall der Nieren und Nierenarterien

Asymptomatische Genträger sollten ca. alle 12 Monate untersucht werden

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Enzymersatztherapie (ERT)

• Agalsidase alfa
  • Intravenöse Therapie
  • Gabe alle 2 Wochen
• Agalsidase beta
  • Intravenöse Therapie
  • Gabe alle 2 Wochen
• Pegunigalsidase alfa
  • Intravenöse Infusion
  • Gabe alle 2 Wochen

Chaperontherapie

• Migalastat