Morbus Fabry (ICD-10 E75.2)

Fabry-Krankheit, Fabry-Syndrom, Fabry-Anderson-Krankheit, angiokeratoma corporis diffusum, alpha-galactosidase A deficiency, Fabry's disease, GLA deficiency, hereditary dystopic lipidosis

• Bennant nach dem deutschen Dermatologen Johannes Fabry (1860-1930)
• Unabhängige Erstbeschreibung durch Johannes Fabry (1898) und dem englischen Chirurgen  William Anderson (1842-1900) ebenfalls im Jahr 1898²

• Enzymdefekt: Mangel oder Fehlen von Alpha-Galaktosidase A (Enzym, das Glykosphingolipiden abbaut)
• Substratakkumulation: Verminderter Abbau von Glykosphingolipiden(Globotriaosylceramid  (Gb3) und deacylierter Form (Lyso-Gb3))
• Gewebebefall:
  • Gefäßsystem: Endothel und galtte Muskelzellen der kleinen und großen Gefäße
  • Nervensystem: Peripheres und zentrales Nervensystem (Schwann-Zellen, Ganglien der Hinterwurzeln, cerebrale Neurone, sensible A-Delta und C-Fasern )
  • Organe: Kardiomyozyten, renale Zellen

Neurologische  Manifestation: (Früh- und Leitsymptome)

Neuropathische Schmerzen & "Fabry-Krisen"

• Beginn der Symptomatik häufig in der Kindheit (3-15 LJ)
• Auftreten episodisch, selten permanent
• Symptomatik: 
  • Akroparästhesien: Brennende, paroxysmale Schmerzen, distanl, an Händen und Füßen
  • Hyperalgesie, Allodynie
  • Auch dauerhafte Schmerzen
  • Auftreten auch am ganzen Körper, Nacken- oder Kopfschmerzen
• Fabry-Krisen: Anfallsartige Schmerzkrisen über Stunden bis Tage
• Trigger: Auslösung/Verstärkung durch Temperaturveränderungen (Hitze/Kälte), Fieber, körperliche Anstrengung, Stress oder bestimmte Nahrungsmittel.

Autonome Neuropathie

• Störung der Schweißsekretion: Vorwiegend Hypohidrose oder Anhidrose, selten Hyperhidrose
• Thermoregulationsstörung: Ausgeprägte Hitze- und Kälteintoleranz
• Gastrointestinale Dysfunktion: Postprandiale Abdominalschmerzen, Blähungen, Übelkeit, wechselnde Diarrhöen oder Obstipation (oft verwechselt mit Reizdarmsyndrom).

Zentrales Nervensystem (ZNS)

• Zerebrovaskuläre Ereignisse:
  • Transitorische Ischämische Attacken (TIA) und ischämische Schlaganfälle schon in jungem Alter (< 55 Jahre)
  • Ursache für ca. 2–5 % der kryptogenen Schlaganfälle bei Jüngeren
  • Prädilektionsstelle: Vertebrobasiläres Stromgebiet / Posteriorstromgebiet (häufig Hirnstammsymptome)
  •  Mikroangiopathie / White Matter Lesions (WML): Frühzeitige, progressive Läsionen der weißen Substanz (periventrikulär, Centrum semiovale; differentialdiagnostisch oft als Multiple Sklerose fehlinterpretiert).

Hautmanifestation

• Angiokeratomatose (>80% der Patienten)
  • Stecknadelkopfgroße rötlich-schwärzliche Effloreszenzen (im Verlauf bis 10mm)
  • Hände (insb. Finger) und Füße
  • Periumbilikal
  • Gesäß, Oberschenkel
  • Gel. Schleimhäute, Lippen
  • Konjunktiven
  • Subepidermale Teleangiektasien
• Teleangieektasien
• Lymphoedeme

Hals-Nasen-Ohren-ärztliche Symptomatik

• Tinntius
• Hörstörung mit Hörstürzen, sensorineurale Hörminderung bis Hörverlust (5-30%)
• Vestibularisaffektion
• Schwank- oder Drehschwindel

Psychische Manifestation

• Affektive und/oder kognitive Störungen
• Depression
• Konzentrationsstörungen, reduzierte Aufmerksamkeit

Internistische Manifestation

• Niere:
  • Progressive Nephropathie mit Mikroalbuminurie/Proteinurie und fortschreitender Niereninsuffizienz (Dialysepflichtigkeit)
• Gastrointestinale Beschwerden
  • insbesondere nach Mahlzeiten auftretend
  • Schmerzen
  • Diarrhoe oder Obstipation
• Kardial
  • Hypertrophe Kardiomyopathie
  • Linksventrikuläre Hypertrophie
  • Intramyokardiale Fibrose
  • Angina pectoris, Myokardinfarkt
  • Herzrhythmusstörungen
  • Reduzierte Herzfrequenzvariabilität (gel. bereits bei Kindern nachweisbar)

Ophthalmologische Manifestation

• Cornea verticillata/Vortexkeratopathie
  • Wirbelförmige Trübung der Hornhaut
  • 40-90% der Patienten
• Tortuositas vasorum
  • Schlängelung der Augengefäße der Retina und Konjuktiva
• Katarakt
  • Anteriore Kararakt
    • Unspezifisch
  • Posteriore, subkapsuläre Katarakt
    • „Fabry Katarakt“
    • Spezifisch für die Erkrankung

Neurologische & autonome Diagnostik

• Neurographie
  • Sensible und motorische (untere und obere Extremität (CTS häufiger)
  • In der Regel normale Neurographie!
  • F-Wellen meist normal
• Quantitiativ sensorische Testung
  • Messung Temperatur- und Schmerzempfinden
  • Kaltdetektionsschwelle erhöht
• Autonome Diagnostik
  • Sympathischer Hautreflex
    • Gel. reduzierte Amplitude bei normalen Latenzen
    • Bei ca. 2/3 nicht auslösbar
  • Herzfrequenzvarianzanalyse
  • Ninhydrin-Test
• Duplexsonographie der extrakraniellen und intrakraniellen Gefäße
  • Gefäßektasie der A. basilaris (>2,68 mm)
• Hautstanzbiopsie
  • Messung der intraepidermalen Nervenfaserdichte zum Nachweis einer small-fibre Polyneuropathie

Radiologische Diagostik

• Cerebrale MR-Angiographie:
  • Ektasie der A. basilaris>Carotis
• MRT-Kopf:
  • Erfassung mikroangiopathischer Läsionen der weißen Substanz>graue Substanz (Ca. 50% d.P.)
    • Centrum semiovale, posterior periventrikulär
    • T2- und FLAIR-Sequenzen
    • Ev. Kalzifikationen: Globus pallidus, Pulvinar, Cerebellum
  • Intervallkontrollen ca. alle 2 Jahre empfohlen
• MR-Angiographie:
  • Darstellung zerebraler Gefäßektasien (insbes. A. basilaris > 2,68 mm als sensitiver Marker) und Ausschluss von Stenosen/Plaques. 

Augenärztliche Untersuchung

• Spaltlampe (Cornea verticillata)
• Konfokale Mikroskopie
• Differenzierung medikamentöse oder Lipidablagerung als Ursache der Hornhauttrübung
• Tortuositas vasorum – Schlängelung der Gefäße der Netzhaut

Hals-Nasen-Ohren-ärztliche Diagnostik

• Kalorikprüfung
• Audiometrie

Dermatologische Untersuchung

Genetische Diagnostik

Männer

• Bestimmung der ⍺-Galaktosidase A-Aktivität im EDTA-Blut/Leukozyten (Aktivität bei betroffenen Männern meist < 1 %).
• Anschließend Bestätigung durch GLA-Gensequenzierung

Frauen

• Sequenzierung des GLA-Gens zwingend erforderlich
• Molekulargenetische Analyse des alpha-Galaktosidase-A-Gens (GLA) mit Nachweis einer krankheitsverursachenden Genvariante
• Messung der Enzymaktivität ist bei Frauen aufgrund der X-Inaktivierung unzuverlässig (oft normale Werte trotz schwerer Symptome).

Eventuell Nervenbiopsie

• N. suralis (unmyelinisierte Fasern reduziert)

Labor

• Lyso-Bb3 im Serum
  • Wichtiger Biomarker für Enzymmangel
  • Erhöht als Zeichen eines unzureichenden Abbaus
  • Parameter zur Messung der Krankheitsprogression
• Urin
  • „Urinstreifen“
    • Proteinurie, Mikroalbuminurie
  • GFR, Kreatinin
• Nierenwerte 
  • Serumkreatinin, GFR
  • Als Hinweis auf eine Nierenschädigung bei eingeschränkter GFR
• Kardiale Laborwerte
  • Troponin T: Chronisch leicht erhöhte Werte (als Zeichen für Untergang von Herzmuskelzellen) ohne akuten Herzinfarkt
  • BNP / NT-proBNP: Erhöhte Werte für Herzbelastung als Hinweis auf Fabry-Kardiomyopathie
• Enzymdiagnostik:
  • Bestimmung der Aktivität der alpha-Galaktosidase A (AGLA) in Leukozyten
  • Methode der Wahl zur Diagnosestellung.
  • Bei Männern <1%
  • Bei Frauen zur Diagnosesicherung ungeeignet

Internistische Diagnostik

• Herz
  • (Belastungs-) EKG
  • Echokardiographie
  • Kardio-MRT
• 24-Stunden-Blutdruckmessung
• Ultraschall der Nieren und Nierenarterien

Asymptomatische Genträger sollten ca. alle 12 Monate untersucht werden

Hier finden Sie eine allgemein verständliche Übersicht zu den Therapiemöglichkeiten.
Detaillierte fachliche Informationen und Dosierungen stehen im geschützten Fachkreis-Bereich nach Login zur Verfügung.

Enzymersatztherapie (ERT)

• Agalsidase alfa
  • Intravenöse Therapie
  • Gabe alle 2 Wochen
• Agalsidase beta
  • Intravenöse Therapie
  • Gabe alle 2 Wochen
• Pegunigalsidase alfa
  • Intravenöse Infusion
  • Gabe alle 2 Wochen

Chaperontherapie

• Migalastat
  • Orales "Kleines Molekül“(small molecule), Bindung an körpereigenes, fehlerhaft gefaltetes Enzym
  • Stabilisierung des Enzyms und Transport ins Lysosom, dort Entfernung von Gl-3
  • Voraussetzung:
    • Wirkung nur bei Vorhandensein des Enzyms
    • Nachweis einer dafür geeigneten („amenablen“) Genmutation mittels Gentest

Adjuvante & Symptomatische Neurologische Therapie

Neuropathische Schmerzen:

• Behandlung mit Carbamazepin, Oxcarbazepin, Gabapentin, Pregabalin, Phenytoin; bei akuten Schmerzkrisen
• i.v.-Gabe von Opioiden wie Morphin). Vorsicht bei Medikamenten mit kardialen Nebenwirkungen! 
• Schmerz-Trigger-Prophylaxe: Vermeidung von extremen Temperaturschwankungen und Überlastung

Konsequentes Management vaskulärer Risikofaktoren:

• Strikte Nikotinkarenz.
• Strenge Blutdruckeinstellung (systolisch < 130 mmHg)
• Frühzeitige Statingabe (Ziel-LDL <70 mg/dl). 
• Sekundärprävention von Schlaganfällen (Thrombozytenaggregationshemmer; orale Antikoagulation bei Vorhofflimmern)

1. Spada M, Pagliardini S, Yasuda M, Tukel T, Thiagarajan G, Sakuraba H, Ponzone A, Desnick RJ. High incidence of later-onset fabry disease revealed by newborn screening.(PDF  open access) Am J Hum Genet. 2006 Jul;79(1):31-40.

2. W. Anderson: A case of "Angeio-keratoma". Br J Dermatol Band 10, 1898, S. 113–117.