Vitamin B12 Mangel (ICD-10 E53.8)

Prävalenz

Definition

  • Mangel (<148µmol/l)

Häufigkeit im Alter

  • Zunahme mit dem Alter
  • Über 70 Jahre: >6%
  • Über 90 Jahre: > 14%

Verminderte Serumspiegel (<220µmol/l)

  •     Über 60 Jahre: >20%

Ätiologie

Unzureichende Resorption

  • Gastrektomie
  • Atrophische Gastritis (Achlorhydrie) – Sehr häufig im Alter!
  • Helicobacter pylori Infektion
  • Diarrhoe
  • Dünndarmerkrankungen (Morbus Crohn, Sprue)
  • Exokrine Pankreasinsuffizienz
  • Nach operativen Magen-Darm-Eingriffen
  • Magenbypass
  • Blind-loop-syndrome

Mangelernährung

  • Mangelnde Zufuhr durch Nahrung (Vegetarier und Veganer)
  • Chronischer Alkoholkonsum

Medikamente

  • Protonenpumpen- und H2-Hemmer
  • Levodopa
  • Metformin
  • Lachgasinhalation
  • Colchizin
  • Antibiotika (Chloramphenicol, Neomycin

Parasiten

  • Fischbandwurm

Kongenitale Erkrankungen

  • Kongenitaler Intrinsic-Factor-Mangel
    • Manifestation inerhalb der ersten Lebensjahre
  • Imerslund-Gräsbeck-Syndrom
    • Autosomal-rezessive Erkrankung
    • Häufigste postpartale Ursache megaloblästerer Anämie
  • Kongenitale Methylmalonazidurie

Formen von Vitamin B12

Formen

  • Hydroxycobalamin
    • Vorkommen in  Fleisch
    • Zwischenform des Vitamins, Umwandlung in andere Formen möglich
  •  Adenosylcobalamin
    • Vorkommen in  Fleisch
    • Aktive Coenzym Form von Vitamin B12 im Körper
  • Methylcobalamin
    • Vorkommen in  Milch

Aktive Coenzym Formen von Vitamin B12 im Körper

  • Methylcobalamin und Adenosylcobalamin
    • Coenzym zahlreicher enzymatischer Reaktionen
    • Ribonucleotidreduktion für DNS-Synthese

Pathophysiologie

Aufnahme und Funktion

  • Abspaltung von proteingebundenem Vitamin B12 durch Pepsin und Magensäure
  • Bindung im Magen an R-Proteine Haptocorrine
  • Abspaltung von R-Proteinen durch Pankreasenzyme
  • Bindung an Intrinsic Factor im Dudodenum
  • IF wird durch Parietalzellen des Magens gebildet
  • Resorption des an IF gebundenen Vitamin B12 im terminalen Ileum
  • Geringe passive Resorption (ca. 1%) im gesamten Duodenum
  • Im Körper Bindung in Form von Holotranscobolamin (biologisch aktive Form), Haptocorrin und Transcobalamin
  • Katalisator für Umwandlung von Metylmalonyl-Coenzym A zu Succinyl-Coenzym A, bei Mangel Erhöhung der Methylmalonsäure
  • Synthese von Methionin durch Homocystein (Hierzu wird Folsäure benötigt)
    • Methionin wichtig in der Hämatopoese
  • Bei Mangel von Methionin Erhöhung von Homocystein

Bedarf und Speicherung

  • Bedarf Ca. 3-4µg/Tag
  • Speicherung von Vitamin B12 größtenteils in der Leber, geringer in Nieren,  Muskulatur, Gehirn, Milz
  • Körperspeicher reichen für ca. 3 Jahre

Symptome

Neuropathien

  • Polyneuropathie – sensibel oder sensomotorisch
    • Handschuh- und/oder strumpfförmige Hypästhesien
    • Gemindertes Lage- und Vibrationsempfinden
    • Gangunsicherheit
    • Parästhesien
  • Siehe auch "Polyneuropathie bei Vitamin B12-Mangel"
  • Optikusatrophie

Funikuläre Myelose - häufig als Begleitsymptomatik

  • Degeneration der Seiten- und Hinterstränge im Myelon beginnend zervikothorakaler Übergang
  • Schädigung der Myelinscheiden sowie im Verlauf der Axone
  • Subakute Manifestation
  • Parästhesien der Hände und später Füße
  • Störung der Tiefensensibilität
  • Im Verlauf spastische Ataxie
  • Gel. rasch progredienter Verlauf mit Gehunfähigkeit innerhalb von Wochen

Psychische Symptomatik

  • Gedächtnisstörungen mit dementieller Entwicklung
  • Depressives Syndrom, paranoid-halluzinatorische Symptomatik, Apathie

Gastrointestinale Symptome

  • Atrophische Glossitis
  • Zungenbrennen

Urologische Symptome

  • Impotenz
  • Blasenentleerungsstörungen

Blutbildveränderungen

  • Megaloblastäre Anämie
  • Leukopenie, Thrombozytopenie
  • Panzytopenie (selten)

Morbus Biemer

  • Kombination aus Glossitis, makrozytäre Anämie neurologische Ausfälle

Besonderheiten bei der klinischen Untersuchung

Sensibilitätsprüfung

  • Prüfung Vibrationsempfinden (an Füßen und Händen)
  • Prüfung Lageempfinden

Prüfung Koordination/Gleichgewicht

  • Zeigeversuche (Ataxie im Knie-Hacke-Versuch)
  • Gangprüfung mit offenen und geschlossenen Augen
  • Romberg-Stehversuch (sensibel-afferente Ataxie)

Motorik/Reflexe

  • Pyramidenbahnzeichen
  • Muskeleigenreflexe (ASR abgeschwächt/erloschen)
  • Untersuchung auf (distale) Paresen

Hirnnerven

  • Visus (Fundoskopie - Optikusatrophie möglich)
  • Gehör prüfen

Inspektion

  • Glatte, rote Zunge bei Hunter Glossitis
  • Integumenten- oder Sklerenikterus
  • Hyperpigmentierung der Haut (insbesondere Hände und Füße)

 

Labordiagnostik

Vitamin B12 Spiegel - Normwerte

  • Normwerte Erwachsene: 191 - 738pmol/l bzw. 200-1000pg/ml
  • Manifester Mangel <200pg/ml
  • Niedrig-normaler Spiegel 200-400 pg/ml
  • Behandlungsempfehlung bei Werten <450pg/ml
    • Neurologische Symptome können bereits bei o.g. Normwerten auftreten
    • Dosierungsempfehlungen: Siehe unter "Therapie"

Methylmalonsäure

  • Serum (pathologisch bei  >280 nmol/l) oder Urin (in Bezug auf Kreatinin pathologisch >4mg/g Kreatinin)
  • Bei begleitend niedrigem Holotranscobalamin spiegel hohe Aussagekraft bez. eines manifesten Vitamin B12 Mangels

Holotranscobolamin (pathologisch erniedrigt <40pmol/l)

  • Spiegel 35-70pmol/l grenzwertiger Befund
  • Spiegel <35 pmol/l: B12 Mangel wahrscheinlich
  • Spiegel >70 pmol/l: B12 Mangel unwahrscheinlich
  • Bei Niereninsuffizienz erniedrigte Spiegel, daher immer Bestimmung  Nierenwerte)
  • Ergänzende Untersuchung bei grenzwertigen Vitamin B12 Spiegeln sinnvoll

Antikörper

  • Parietalzell-Antikörper
  • IF-Autoantikörpern

Blutbild

  • Anämie
  • MCV erhöht
  • MCH erhöht
  • Hypersegmentierte Granulozyten
  • Retikulopenie

Cave

  • Laborwerte können normal sein trotz neurologischer Manifestation
  • Gel. Maskierung einer Makrozytose bei gleichzeitigem Eisenmangel
  • Zusätzlich gelegentlich
    • Erhöhung LDH
    • Erhöhung Bilirubin
    • Eisenmangel
    • Erhöhte Homocysteinspiegel

Therapie

Indikation zur Vitamin B12 Substitution

  • Dringende Therapieempfehlung bei Spiegeln < 450 pg/ml
    • Auftreten neurologischer Symptome auch bei "normalen Blutwerten" (Je nach Labor unterer Normwert ca. 200 pg/ml)
    • Kein Risiko einer Behandlung, daher großzügige Indikationsstellung!
    • Bezüglich Therapieempfehlung siehe "Literatur"
  • Orale Therapie ist der parenteralen Therapie gleichwertig

Orale Therapie

  • Therapiebeginn
    • 10000-2000 µg/Tag über eine Woche
    • Dosis abhängig von Spiegel
      • Bei Spiegel < 200 pg/mg, Therapiebeginn mit 2000 µg/Tag
  • Woche 2-4
    • 1000µg/Woche
  • Ab 2. Monat
    • 1000µg/Monat

Parenterale Therapie

  • Bei neurologischer Manifestation mit funikulärer Myelose, Optikusatrophie empfehlenswert
  • Dosis
    • Therapiebeginn
      • 1-2x /Woche 1000µg intramuskulär oder (abhängig von Schwere der Symptome)
      • 5-7 Tage 1000µg Hydroxycobalamin intramuskulär oder intravenös/subkutan
      • Danach 2x1000µg in den Wochen 2-4
    • Erhaltungsdosis
      • 1000µg/Monat

Wichtig

  • Keine Toxizität bei Überdosierung!
  • Bei Therapiebeginn Kombination mit Folsäure 1,5-5 mg/die
  • Kontrolle des B12-Spiegels nach ca. 4 Wochen

Prognose

  • Hämatologische Symptomatik mit Besserung des Blutbildes innerhalb einer Woche (Anstieg Retikulozten), danach monatliche Kontrollen
  • Besserung der neurologischen Symptomatik abhängig von Dauer und Schwere der Symptomatik, meist innerhalb der ersten drei Monate.
  • Sensible Defizite mit besserer Rückbildungstendenz

Studien

Therapeutisches Vorgehen