• w>m
• Auftreten meist im Alter von 20-40 Jahren
• Frauen erkranken früher (bis 3. Dekade)
• Männer häufiger ab 5. Dekade
• Inzidenz: ca. 0,25-3/100.000³
• Prävalenz: ca. 1,5-18/100.000³
• Bezüglich Prävalenz und Inzidenz sehr stark variierende Daten!
• Thymus:
  • Bei 70% der early-onset Patienten Nachweis einer Thymitis⁴
  • Nachweis eines Thymoms in  ca. 10-20% d.F.

Klinische Unterteilung

Okuläre Form (MGFA I)

• Isolierte Affektion der Augenmuskeln mit Ptosis und evtl. Okulomotorikstörung

Generalisierte Form (MGFA II-IV)

• Affektion der Hirnnerven (Okulomotorik, Ptosis, Sprechen, Schlucken) Nackenmuskulatur, Atem- und Extremitätenmuskulatur
• Myasthene Krise (MGFA V)

Erkrankungsalter:

• Juvenile MG: Beginn < 18 Jahre
• Early-onset MG: Frühes Erwachsenenalter <50 Jahre
• Late-onset MG: Spätes Erwachsenenalter > 50 Jahre

Klassifikation nach Antikörperstatus:

• AChR-Antikörper-positiv (ca. 80 %)
• MuSK-Antikörper-positiv
• LRP4-Antikörper-positiv (ca. 1 %)
• Seronegativ (ca. 15 %)

• Belastungsabhängige Schwäche der quergestreiften Muskulatur, meist beginnend an Muskeln mit kleinen motorischen Einheiten (Lidheber, Augenmuskeln)
• Rasche Erholung der Ermüdung
• Zunahme im Tagesverlauf
• Initial Ptosis (ein-/beidseitig), Doppelbilder
• Kloßige/näselnde Sprache
• Schwäche des Schluck- und Kauapparates (=> Aspirationsgefahr, Gewichtsabnahme), ebenso der sonstigen mimischen Muskulatur (Facies myopathica)
• Häufig Betonung der Schultergürtel- und Halsmuskulatur bzw. stammnahe Muskelgruppen
• Muskelatrophie (bei chronisch schweren Verlaufsformen)
• Selten Schwäche der Atemmuskulatur
• Häufig unsystematische Verteilung der Schwäche!

Myasthene Krise

• Neurologischer Notfall mit Notwendigkeit einer intensivmedizinischen Behandlung
• Plötzlich einsetzende respiratorische Insuffizienz und Aspirationsgefahr
  • Besondere Wachsamkeit bei sich subakut verschlechternder Schluckstörung, Dyspnoe, Vitalkapazizäz < 1l oder Schwäche der Nackenmuskulatur
• Generalisierte Muskelschwäche
• Mydriasis, Ptosis, Tachykardie, Blässe, Schluckstörung, ev. Zwerchfellparese
• Häufige Ursachen:
  Infektionen, Medikamenteneinnahmefehler oder plötzliche Beendigung einer bestehenden Immunsuppression, Operationen unter Vollnarkose, Entbindung
• Auftreten insbesondere bei multimorbide Patienten in höherem Lebensalter
• Mortalität 4-10%, auch unter intensivmedizinischer Behandlung
• Auftreten bei ca. 5%, abnehmende Tendenz

Cholinerge Krise

• Hervorgerufen durch Überangebot von Acetylcholin, induziert durch Gabe von Cholinesterasehemmer.
• Akute Muskelschwäche, Durchfälle, Bradykardie, Hypersalivation, Miosis, Tremor, Faszikulationen, warme Haut, Verwirrtheit
• Antidot: Atropin
• Gel. Beatmung erforderlich

Inspektion

• Facies myopathica, gel. in den Nacken legen des Kopfes zur Kompensation der Ptosis
• Anheben der Augenbrauen über den M. frontalis kann eine Ptosis maskieren. Deshalb Augenbraue während Untersuchung gegen den Stirnknochen fixieren
• Lidschluss (M. orbicularis oculi): Schwäche ist häufig, in schweren Fällen kann der Lidschluss unvollständig sein (Wimpernzeichen).
• Scheinbare Lidretraktion auf der Gegenseite bei einseitiger Ptosis. Bei Anhaben des ptotischen Lids, Verschwinden der Ptosis

Simpson Test

• Blick nach oben für mind. 1 Minute => Auftreten oder Verstärkung einer vorbestehenden Ptose, ebenso Auftreten von Doppelbildern möglich

Jollys Test

• Wiederholtes Faustöffnen/- schließen mit Nachlassen der Kraft (auch mittels Dynamometer - quantitative Messung)

Cogan-Lidschlagzeichen⁵ (Cogan-Lid-Twitch)

• Entlastung des M. levator palpebrae (Blick nach unten) => Blick geradeaus => überschießende kurze zuckende Lidhebung, dann erneutes Absinken des Lides (Ptose)

Vorhang-Zeichen (Enhanced ptosis)

• Anheben des einen ptotischen Lides deckt verborgene Ptosis auf Gegenseite auf (Hering-Gesetz).

• Zeichen ist nicht MG-spezifisch, erleichtert Nachweis einer beidseitigen Beteiligung

Kältetest

• Kühlung des Auges (z.B. durch Eisbeutel) => Besserung der Ptose

Ruhetest

• Besserung der Ptosis nach Ruhe mit geschlossenen Augen, Vergleich mit dem Eistest.

Kraftprüfungen

• Längeres Armheben über die Horizontale, wiederholtes Anheben des Kopfes aus dem Liegen, Vorlesen lassen

Schlaftest

• Nach ca. 30 Minuten Schlaf Besserung von Ptosis oder Ophthalmoparese
• Rückkehr der Symptomatik innerhalb von 30 Sekunden bis 5 Minuten
• Die Spezifität wurde nicht systematisch geprüft

Diagnosestellung anhand typischer Klinik

• Siehe Symptome

Pyridostigmin- oder Tensilontest

Pyridostigmin-Test

• Orale Gabe von 30-60 mg Pyridostigmin
• Klinische Beurteilung nach 45-60 min

Tensilontest

• Intravenöse Gabe von Edrophoniumchlorid (Acetylcholinesterasehemmer) unter Monitoring => Besserung der myasthenen Symptomatik für wenige Minuten.
• Durchführung:
  • Aufziehen von 10mg (=1ml) Edrophoniumchlorid auf 10 ml NaCl, Applikation von 2 mg Edrophonium, bei Ausbleiben von Nebenwirkungen nach 30 Sekunden Gabe von weiteren 3 mg Edrophonium, dann nach 1 Minute Applikation des Restes von 5 mg.
  • 1 mg Atropin als Antidot aufgezogen bereithalten bei Kreislaufdysregulation (z.B. Bradykardie)
  • Negativer Tensilontest: Ausbleiben einer Besserung der betroffenen Muskelgruppen
  • Positiver Tensilontest: Besserung der Kraft der betroffenen Muskelgruppen, somit hochverdächtig auf Vorliegen einer Myasthenia gravis
• Kontraindikation: bradykarde Herzrhythmusstörungen, Asthma bronchiale

Elektrophysiologie

Elektromyographie mit repetitiver Stimulation:

• Supramaximale repetitive Stimulation eines peripheren Nerven mit einer Frequenz von 2-3 Hz, Ableitung am entsprechenden Muskel mit Oberflächenelektroden
• Pathologisch: Amplitudenabfall (Dekrement) zwischen 1. und 5. Stimulation von >10% ggf.
• Wiederholung nach 1 Minute Maximalinnervation des untersuchten Muskels insbesondere bei negativem Dekrement
• Bevorzugte Muskeln: M. nasalis, M. deltoideus, M. trapezius, bei okulärer Myasthenie M. orbicularis oculi
• Einzelfaser-EMG
  • Erhöhter Jitter, gel. mit Blockierungen:
  • Erhöhte Variabilität des zeitlichen Abstands der Muskelaktionspotentialen zweier benachbarter Fasern einer motorischen Einheit
  • Folge variierender zeitlicher Intervalle der neuromuskulären Übertragung
  • Jitter abhängig vom untersuchten Muskel

Labordiagnostik

• Acetylcholinrezeptor-Antikörper (AChR-AK)
  • Positiv: 80-90% bei generalisierter Myasthenia gravis
  • Positiv: 50-70% bei okulärer Verlaufsform
  • Positiv: nahezu 100% bei paraneoplastischer Myasthenie und Thymom
  • Keine Korrelation mit der Klinik!
  • IgG Subklassen:
    • IgG1, IgG3, bivalent

• Antikörper gegen muskelspezifischen Tyrosinkinase-Rezeptor (MuSK)
  • Bei fehlendem Nachweis von AChR-AK, jedoch weiterem Verdacht auf Myasthenia gravis: Bestimmung des Antikörpers gegen muskelspezifischen Tyrosinkinase-Rezeptor (MuSK)
  • Positiv: ca. 40% mit generalisierter seronegativer Myasthenia gravis
  • IgG Subklassen:
    • IgG4>IgG1, monovalent

• Anti-LRP4-Antikörper
  • Antikörper gegen Lipoprotein-verwandtes Protein, LRP4-Antigen
  • IgG Subklassen:
    • IgG1, IgG2, IgG3, bivalent
• Anti-Titin-Antikörper:
  • 50% der MG-Patienten, mit Thymom haben positive Antikörper
• Negative Antikörper schließen Diagnose einer MG nicht aus

Radiologische Bildgebung

• Thorax CT (Frage Thymom)
  Thorax-MRT: Bei Nachweis eines Thymoms (Kardiale Invasion?)
• Bei reiner okulärer/oropharyngealer Symptomatik cCT/cMRT (Ausschluß Raumforderung)
• FDG-PET /PET-CT
  Frage eines Thymomrezidivs

Hier finden Sie eine allgemein verständliche Übersicht zu den Therapiemöglichkeiten.
Detaillierte fachliche Informationen und Dosierungen stehen im geschützten Fachkreis-Bereich nach Login zur Verfügung.

Cholinesterasehemmer

• Pyridostigmin - unretardiert
• Pyridostigmin - retardiert

Komplementinhibitoren

• Ravulizumab

  • Zusatztherapie zur Standardbehandlung
  • Bei Acetylcholinrezeptor (AChR)-Antikörper positiven Patienten
  • Antikörper gegen terminale Aktivierung des Komplementsystems
  • Intravenöse Applikation
  • Gabe alle 8 Wochen
• Eculizumab
  • Bei Acetylcholinrezeptor (AChR)-Antikörper positiven Patienten
  • Nur bei therapierefraktärer Myasthenia gravis
  • Infusion ca. alle 14 Tage
• Zilucoplan
  • Zusatztherapie zur Standardtherapie
  • Bei Acetylcholinrezeptor (AChR)-Antikörper positiven Patienten

B-Zell Depletion:

• Inebiluzmab 
  • Anti-CD-19 Antikörper
  • Zusatztherapie zur Standardtherapie
  • Bei Acetylcholinrezeptor (AChR)-Antikörper positiven Patienten oder Anti-MuSK-Antikörper poitiven Patienten

FcRn-Inhibitoren

• Efgartigimod alfa
  • Zusatztherapie zur Standardtherapie
  • Bei Acetylcholinrezeptor (AChR)-Antikörper positiven Patienten
  • Dosierung:
    • In den ersten 4 Wochen wöchentliche Applikation als Infusion oder s.c.
    • Weiterere Behandlungszyklen über 4 Wochen abhängig vom klinischen Status
      • Erste Folgebehandlung fühestens 7 Wochen nach erster 4-wöchigen Behandlungsphase
      • Üblicher Abstand zwischen 4-wöchigen Therapiezyklen 6-10 Wochen
      • Intervalle können stark variieren
• Nipocalimab
  • Zusatztherapie zur Standardtherapie
  • Bei Acetylcholinrezeptor (AChR)-Antikörper positiven Patienten oder Anti-MuSK-Antikörper
  • Infusion  alle 14 Tage
• Rozanolixizumab
  • Zusatztherapie zur Standardtherapie
  • Bei Acetylcholinrezeptor (AChR)-Antikörper positiven Patienten oder Anti-MuSK-Antikörper

Kortikosteroide: Prednison, Prednisolon

• Monotherapie oder Kombination mit Cholinesterasehemmern und Azathioprin.
  Cave: Initiale Verschlechterung für Tage möglich, immunsuppressiver Effekt erst nach 2-3 Wochen

Azathioprin

• Therapieindikation bei mäßiger bis schwerer generalisierter Myasthenia gravis im Erwachsenenalter
• Vor Therapiebeginn Messung der TPMT-Aktivität (Thiopurin-Methyltransferase)
  • Normale/hohe Aktivität: Ca. 90% der Bevölkerung - regulärere Abbau von Azathioprin
  • Intermediäre Aktivität: Ca. 10% der Bevölkerung- langsamerer Abbau.
    • Risiko verstäkter Nebenwirkungen
    • Niedrigere Startdosis
  • Niedrige bzw. unzureichende Aktivität: Ca 0,3% der Bevölkerung
    • Anreicherung von Stoffwechselprodukten
    • Keine Gabe von Azathioprin
• Wirkungseintritt nach mehreren Monaten (meist 3-6 Monate, gel. bis zu 12 Moante)
• Regelmäßige Blutbildkontrollen:
  • Zielwert der Lymphozyten 600-1000/µl
  • Leukozytenzahl 3500 bis 4000/µl
  • Bei Leukozytenzahlen unter 2500/µl => vorübergehend absetzen
  • Kontrolle der Leberwerte

Alternative medikamentöse Therapie

• Bei unzureichendem Ansprechen auf Azathioprin
• Ciclosporin A (off-label-use)
• Mycophenolat-Mofetil (off-label-use)
• Methotrexat (off-label-use)
  • Kombination mit Folsäure
• Tacrolimus (off-label-use)

Thymektomie

(transsternal, endoskopisch transthorakal)

• Thymom:
  • Thymektomie in jedem Lebensalter möglich
  • Durchführung unabhängig vom Schweregrad
  • Inzwischen hat sich die endoskopische Therapie als Standard etabliert
• Bei seronegativer Myasthenia gravis: umstritten, evtl. bei hoher Krankheitsaktivität
• Bei rein okulärer Myasthenia gravis: umstritten
• Bei MUSK- positiver Myasthenia gravis:
  • Keine Indikation 
• Bei Thymomverdacht
  • Operationsindikation gegeben
• Indikation zur Thymektomie ohne Thymomnachweis
  • Empfehlung im Alter von 18-65 Jahren
  • Möglichst innerhalb von 1-2 Jahren nach Diagnosestellung
  • Spätestens 5 Jahre nach Diagnosestellung

Weitere therapeuttische Möglichkeiten

• Cyclophophosphamid (Ultima ratio)
• Bei unzureichendem Ansprechen:
  • Plasmapherese
  • Intravenöse Immunglobulingabe
  => bis zur klinischen Besserung des Patienten

• Horner-Syndrom
• Lambert-Eaton myasthenes Syndrom,
• Mitochondriopathien
• Okuläre Muskeldystrophien
  • Okulopharyngeale Muskeldystrophie
• Intrakranielle Raumforderungen
• Okuläre Myositiden
  • Orbitale Myositis
  • Infektiöse Myositi
• Endokrine Orbitopathie
• Miller-Fisher-Syndrom
• Bulbärparalyse
• Botulismus
• Periodische dyskaliämische Lähmung

1. Zhang B, Luo S, Wang Q, Suzuki T, Xiong WC, Mei L. LRP4 serves as a coreceptor of agrin. Neuron. 2008 Oct 23;60(2):285-97
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