Myasthenia gravis (ICD-10 G70.0)

• Antikörper vermittelte Autoimmunerkrankung mit Bildung von Antikörper gegen Acetylcholinrezeptoren (ACh-R) an der postsynaptischen Membran
• Auslösung durch verschiedene Medikamente möglich (siehe Liste)
• Vermutung einer HLA-Assoziation

• w>m
• Auftreten meist im Alter von 20-40 Jahren
• Frauen erkranken früher (bis 3. Dekade)
• Männer häufiger ab 5. Dekade
• Inzidenz: ca. 1-5/1.000.000
• Prävalenz: ca. 3-50/1.000.000
• Bezüglich Prävalenz und Inzidenz sehr stark variierende Daten!
• bis zu 15% paraneoplastisch (Tumoren des Thymus)

Kongenitale Form

• Trinkschwäche, Bewegungsarmut, gel. Dyspnoe, durch diaplazentare Übertragung von Antikörpern myasthenischer Mütter, Abklingen innerhalb von Wochen

Okuläre Form

• Isolierte Affektion der Augenmuskeln mit Ptosis und evtl. Okulomotorikstörung

Generalisierte Form

• Affektion der Hirnnerven (Okulomotorik, Ptosis, Sprechen, Schlucken) Nackenmuskulatur, Atem- und Extremitätenmuskulatur

• Belastungsabhängige Schwäche der quergestreiften Muskulatur, meist beginnend an Muskeln mit kleinen motorischen Einheiten (Lidheber, Augenmuskeln)
• Rasche Erholung der Ermüdung
• Zunahme im Tagesverlauf
• Initial Ptosis (ein-/beidseitig), Doppelbilder
• Kloßige/näselnde Sprache
• Schwäche des Schluck- und Kauapparates (=> Aspirationsgefahr, Gewichtsabnahme), ebenso der sonstigen mimischen Muskulatur (Facies myopathica)
• Häufig Betonung der Schultergürtel- und Halsmuskulatur bzw. stammnahe Muskelgruppen
• Muskelatrophie (bei chronisch schweren Verlaufsformen)
• Selten Schwäche der Atemmuskulatur
• Häufig unsystematische Verteilung der Schwäche!

Myasthene Krise

• Neurologischer Notfall mit Notwendigkeit einer intensivmedizinischen Behandlung
• Plötzlich einsetzende respiratorische Insuffizienz und Aspirationsgefahr
• Generalisierte Muskelschwäche
• Mydriasis, Ptosis, Tachykardie, Blässe, Schluckstörung, ev. Zwerchfellparese
• Häufige Ursachen:
  Infektionen, Medikamenteneinnahmefehler oder plötzliche Beendigung einer bestehenden Immunsuppression, Operationen unter Vollnarkose, Entbindung
• Auftreten insbesondere bei multimorbide Patienten in höherem Lebensalter
• Mortalität 4-10%, auch unter intensivmedizinischer Behandlung

Cholinerge Krise

• Hervorgerufen durch Überangebot von Acetylcholin, induziert durch Gabe von Cholinesterasehemmer.
• Akute Muskelschwäche, Durchfälle, Bradykardie, Hypersalivation, Miosis, Tremor, Faszikulationen, warme Haut, Verwirrtheit
• Antidot: Atropin
• Gel. Beatmung erforderlich

Inspektion

• Facies myopathica, gel. in den Nacken legen des Kopfes zur Kompensation der Ptosis

Simpson Test

• Blick nach oben für mind. 1 Minute => Auftreten oder Verstärkung einer vorbestehenden Ptose

Jollys Test

• Wiederholtes Faustöffnen/- schließen mit Nachlassen der Kraft (auch mittels Dynamometer - quantitative Messung)

Cogan-Lidschlagzeichen

• Entlastung des M. levator palpebrae (Blick nach unten) => Blick geradeaus => überschießende kurze zuckende Lidhebung, dann erneutes Absinken des Lides (Ptose)

Kältetest

• Kühlung des Auges (z.B. durch Eisbeutel) => Besserung der Ptose

Kraftprüfungen

• Längeres Armheben über die Horizontale, wiederholtes Anheben des Kopfes aus dem Liegen, Vorlesen lassen

Tensilontest

• Intravenöse Gabe von Edrophoniumchlorid (Acetylcholinesterasehemmer) unter Monitoring => Besserung der myasthenen Symptomatik für wenige Minuten.
• Durchführung:
  • Aufziehen von 10mg (=1ml) Edrophoniumchlorid auf 10 ml NaCl, Applikation von 2 mg Edrophonium, bei Ausbleiben von Nebenwirkungen nach 30 Sekunden Gabe von weiteren 3 mg Edrophonium, dann nach 1 Minute Applikation des Restes von 5 mg.
  • 1 mg Atropin als Antidot aufgezogen bereithalten bei Kreislaufdysregulation (z.B. Bradykardie)
  • Negativer Tensilontest: Ausbleiben einer Besserung der betroffenen Muskelgruppen
  • Positiver Tensilontest: Besserung der Kraft der betroffenen Muskelgruppen, somit hochverdächtig auf Vorliegen einer Myasthenia gravis
• Kontraindikation: bradykarde Herzrhythmusstörungen, Asthma bronchiale

Elektrophysiologie

Elektromyographie mit repetitiver Stimulation:

• Supramaximale repetitive Stimulation eines peripheren Nerven mit einer Frequenz von 2-3 Hz, Ableitung am entsprechenden Muskel mit Oberflächenelektroden
• Pathologisch: Amplitudenabfall (Dekrement) zwischen 1. und 5. Stimulation von >10% ggf. Wiederholung nach 1 Minute Maximalinnervation des untersuchten Muskels
• Bevorzugte Muskeln: M. nasalis, M. deltoideus, M. trapezius, bei okulärer Myasthenie M. orbicularis oculi
• Einzelfaser-EMG
  • Erhöhter Jitter, gel. mit Blockierungen:
  • Erhöhte Variabilität des zeitlichen Abstands der Muskelaktionspotentialen zweier benachbarter Fasern einer motorischen Einheit
  • Folge variierender zeitlicher Intervalle der neuromuskulären Übertragung
  • Jitter abhängig vom untersuchten Muskel

Labordiagnostik

• Acetylcholinrezeptor-Antikörper (AChR-AK)
  • Positiv: 80-90% bei generalisierter Myasthenia gravis
  • Positiv: 50-70% bei okulärer Verlaufsform
  • Positiv: nahezu 100% bei paraneoplastischer Myasthenie und Thymom
  • Keine Korrelation mit der Klinik!
  • IgG Subklassen:
    • IgG1, IgG3, bivalent

• Antikörper gegen muskelspezifischen Tyrosinkinase-Rezeptor (MuSK)
  • Bei fehlendem Nachweis von AChR-AK, jedoch weiterem Verdacht auf Myasthenia gravis: Bestimmung des Antikörpers gegen muskelspezifischen Tyrosinkinase-Rezeptor (MuSK)
  • Positiv: ca. 40% mit generalisierter seronegativer Myasthenia gravis
  • IgG Subklassen:
    • IgG4>IgG1, monovalent

• Anti-LRP4-Antikörper
  • Antikörper gegen Lipoprotein-verwandtes Protein, LRP4-Antigen
  • IgG Subklassen:
    • IgG1, IgG2, IgG3, bivalent
• Anti-Titin-Antikörper:
  • 50% der MG-Patienten, mit Thymom haben positive Antikörper

Radiologische Bildgebung

• Thorax CT (Frage Thymom)
  Thorax-MRT: Bei Nachweis eines Thymoms (Kardiale Invasion?)
• Bei reiner okulärer/oropharyngealer Symptomatik cCT/cMRT (Ausschluß Raumforderung)
• FDG-PET /PET-CT
  Frage eines Thymomrezidivs

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Cholinesterasehemmer: Pyridostigmin

• Wirkungsabhängige Dosiserhöhung

Kortikosteroide: Prednison, Prednisolon

• Monotherapie oder Kombination mit Cholinesterasehemmern und Azathioprin.
  Cave: Initiale Verschlechterung für Tage möglich, immunsuppressiver Effekt erst nach 2-3 Wochen

Monoklonale Antikörper-Komplement Inhibitoren

• Ravulizumab
  • Zusatztherapie zur Standardbehandlung
  • Bei Acetylcholinrezeptor (AChR)-Antikörper positiven Patienten
  • Antikörper gegen terminale Aktivierung des Komplementsystems
  • Intravenöse Gabe
• Eculizumab
  • Refraktäre Myasthenia gravis
  • Bei Acetylcholinrezeptor (AChR)-Antikörper positiven Patienten
  • Antikörper gegen terminale Aktivierung des Komplementsystems
  • 14 tägige intravenöse Gabe
• Zilucoplan
  • Zusatztherapie zur Standardtherapie
  • Bei Acetylcholinrezeptor (AChR)-Antikörper positiven Patienten

FcRN-Antagonisten

• Efgartigimod alfa
  • Zusatztherapie zur Standardtherapie
  • Bei Acetylcholinrezeptor (AChR)-Antikörper positiven Patienten
• Rozanolixizumab
  • Zusatztherapie zur Standardtherapie
  • Bei Acetylcholinrezeptor (AChR)-Antikörper positiven Patienten oder Anti-MuSK-Antikörper

Azathioprin

• Therapieindikation bei mäßiger bis schwerer generalisierter Myasthenia gravis im Erwachsenenalter
• Wirkungseintritt nach 3-6 Monaten
• Regelmäßige Blutbildkontrollen: Leukozytenzahl 3500 bis 4000/µlBei Leukozytenzahlen unter 2500/µl => vorübergehend absetzen

Alternative medikamentöse immunsuppresive Therapie

• Bei unzureichendem Ansprechen auf Azathioprin
• Ciclosporin A (off-label-use)
• Mycophenolat-Mofetil (off-label-use)
• Methotrexat (off-label-use)
  • Kombination mit Folsäure (5mg)
• Tacrolimus (off-label-use)

Thymektomie

(transsternal, endoskopisch transthorakal)

• Thymom:
  • Thymektomie in jedem Lebensalter
  • Durchführung unabhängig vom Schweregrad
• Bei seronegativer Myasthenia gravis: umstritten
• Bei rein okulärer Myasthenia gravis: umstritten
• Indikation zur Thymektomie ohne Thymomnachweis
  • Nur im Alter von 15-60 Jahren
  • Möglichst innerhalb von 1-2 Jahren nach Diagnosestellung

Eskalationstherapie

• Eculizumab
• Cyclophophosphamid
• Bei unzureichendem Ansprechen:
  • Plasmapherese
  • Intravenöse Immunglobulingabe
  • Rtiuximab (off-label-use)
  => bis zur klinischen Besserung des Patienten

• In über 80% Generalisierung

• Wernicke-Encephalopathie, endokrine Orbitopathie, intrakranielle Raumforderungen, okuläre Muskeldystrophien okuläre Myositiden, Horner-Syndrom, Miller-Fisher-Syndrom, Bulbärparalyse, Mitochondriopathien, Botulismus, Lambert-Eaton myasthenes Syndrom, Botulismus, dyskaliämische periodische Lähmunge, mitochondriale Myopathien

• Siehe unter <link adressen>Adressen

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