Morbus Wilson (ICD-10 E83.0)

Hepatolentikuläre Degeneration, Pseudosklerose Westphal, Westphal-Strümpell Syndrom, Wilson Krankheit

  • Erste Krankheitsbeschreibungen durch Frerichs 1860 (Deutscher Pathologe (1819-1885)), Gowers 1888, Romero 1890 sowie Westphal 1883 und Strümpell 1898
  • Ausführliche Beschreibung der Erkrankung  1912 durch Samuel Alexander Kinnier Wilson (1878-1937) als progressive lentikuläre Degeneration
  • 1902 & 1903 Beschreibung des gleichnamigen Kornealrings durch Kayser und Fleischer

Genetik

  • Mutation der kupfertransportierenden p-Typ-ATPase (ATP7B) auf Chromosom 13q14,3-q21,1
  • >350 bekannte Mutationen
  • In Europa am häufigsten H1069Q Mutation (liegt bei ca. 20% der Patienten homozygot vor)
  • Verschiedene Mutationen bedingen verschiedenen Phänotypen

Ätiologie

  • Unzureichende biliäre Exkretion von Kupfer mit Bindung an Coeruloplasmin, verminderte Ausscheidung über die Nieren
  • Akkumulation in verschiedenen Geweben, insbesondere Leber, Gehirn (Stammganglien), Cornea aber auch Herz und Nieren

Epidemiologie

  • Prävalenz ca. 1:30.000-1:300.000 Einwohner (je nach Region sehr variabel)
  • Auftreten meist zwischen dem 5 und ca. 45. Lebensjahr
  • m=w

Symptome

Internistische Symptome bei Morbus Wilson

Hepatopathie

  • Hepatitis: akut, teilweise foudroyant verlaufend oder chronisch mit Leberzirrhose
  • (Integumenten-) Ikterus
  • Hepatomegalie
  • Fettleber
  • Aszites

 Herz

  • EKG-Veränderungen
  • Arrhythmien
  • Kardiomyopathie
  • Autonome Funktionsstörungen

Blutbild

  • (Coombs-negative) Hämolysen
  • Leukozytopenie
  • Thrombozytopenie
  • Gerinnungsstörungen

Nierenfunktionsstörung

  • Proximale und oder tubuläre Dysfunktion
  • Aminoazidurie, Proteinurie
  • Urolithiasis
  • Nephrokalzinose

Gastrointestinaltrakt

  • Pankreatitis
  • Peritonitis

Auftreten der initernistischen Symtomatik, insbesondere Hepatopathie bereits im Kindesalter möglich (meist nach 5. Lebensjahr)


 Neurologische Symptomatik

  • Auftreten in zweiter und dritter Dekade, gel. auch später
  • Bei ca. 40% Erstmanifestation

Hirnnerven

  • Dysarhtrie /Dysphonie, teilweise tremorös sakkadierende Sprache
  • Hypersalivation
  • Nystagmus

Bewegungsstörungen

  • Tremor (Ruhe-) meist jedoch eher  Halte-, Intentionstremor, flapping tremor) häufig Frühsymptom
  • Zerebelläre Ataxie
  • Hypokinetisch-rigides Syndrom, mit Dysarthrie und Tremor
  • Arrhythmisch-hyperkinetische Verlaufsform
  • fokale oder generalisierte Dystonie
  • Störung der Feinmotorik
  • hypokinetische oder ataktischGangstörung
  • Rigide dystone Fehlhaltungen

Epilepsie

  • Selten fokale oder generalisierte Anfälle

 Psychiatrische Symptome

  • Depressive Symptomatik mit Antriebsstörung
  • Schizophrene Psychose
  • Unruhe, Aggressivität
  • Gedächtnis-, Konzentrations- oder Aufmerksamkeitsstörungen

Ophthalmologische Symptome

  • Kayser-Fleischer Kornealring in Descement-Membran
  • Sonnenblumen Katarakt
  • Nystagmus

 Endokrinologische Störungen

  • Amenorrhoe, Pubertas tarda

Diagnostik

Labor

  • Gesamt-Kupfer im Serum
    • Normwerte: 75-130µg/dl
    • Morbus Wilson: Erniedrigt <20µg/dl
  • Coeruloplasmin im Serum
    • Normwert: 20-60mg/dl
    • Morbus Wilson: Ca. 85% erniedrigt     
  • Kupfer im 24h Urin
    • Normwert: 20-60µg
    • Bei Morbus Wilson erhöht (meist >100µg)
    • Nach Gabe eines Chelatbildners: >80µg/24h, bis >1000µg/24h möglich
  • Leberwerte
    • GOT,GPT, GGT
    • Bilirubin
    • Alkalische Phosphatase
    • Evtl. Cholinesterase
  • Differentialblutbild mit Thrombozyten
  • Elektrolyte
    • Natrium, Kalium, Kalzium, Phosphat
  • Eisen

Kernspintomographie des Kopfes

  • T2 Wichtung:
    • Hyperintensitäten oder gemischte symmetrische Intensitäten im Putamen, Thalamus, Nucleus caudatus, Globus pallidum
    • Gel. ringförmige Hyperintensität im Putamen
    • Face of the giant Panda (Pandabärzeichen) in axialer Schichtung durchs Mittelhirn
  • T1-Wichtung:
    • Iso- oder Hypointensitäten in den Stammganglien
  • MRT nur in ca. 50% der Fälle positiv

Transkranielle Duplexsonographie

  • Vermehrte Echogenität der Basalganglien

 

FDG-PET

  • Gestörter Glukosemetabolismus in den Stammganglien

Akustische evozierte Potentiale (AEP)

  • Verlängerte Interpeaklatenzen III-V und I-V
  • In ca. 50% der Fälle positiv

Blinkreflex

  • R1 häufiger als R2 Latenzen verlängert
  • In ca. 50% der Fälle positiv

AEP und Blinkreflex vermehrt auffällig bei Patienten mit Hirnstammaffektion

Genetische Testung

  • Aufgrund hoher Zahl an Mutationen schwieiriger Nachweis
  • Genetische Testung bei eindeutiger Diagnostik nicht zwingend erforderlich

Internistische und ophthalmologische Abklärung

  • Siehe unter "Procedere"

Therapie - detaillierte Informationen nach Ärzte-Login

D-Penicillamin


Trientine (Triethylentetramin-Hydrochlorid)


Zink (-sulfat, azetat, aspartat)


Tetrathiomolybdat


Kombinationstherapie

  • Möglichst Kombination aus Hemmung der intestinalen Resorption und erhöhten renalen Exkretion

Allgemeine Therapiehinweise

  • Die medikamentöse Therapie ist lebenslang erforderlich
  • Dimercaprol bei Versagen anderer Therapien
  • Zink und Trientin gut zur Langzeitbehandlung geeignet
  • Bei primär neurologischer Manifestation Zink in Kombination mit Tetrathiomolybdat

Therapie in Schwangerschaft & Stillzeit

  • Zink
    • Dosis evtl. auf 2/3 der Ursprungsdosis reduzieren
    • Möglichst keine Gabe in Stillzeit, im Falle de Stillens Blutbildkontrolle und Eisen und Kupferbestimmungen beim Kind
  • D-Penicillamin
    • Falls Therapie fortgeführt wird, Dosisanpassung erforderlich

Neurologische Residualsymptomatik

Tremor

  • Propranolol
  • Liskantin

Dystonie

  • Trihexyphenidyl
  • Biperiden

 

 

Diätetische Therapie

  • Kupferarme Therapie meist nicht möglich und wenig effizient
  • Nahrungsmittel mit hohem Kupferanteil
    • Schokolade
    • Broccoli
    • Champignons
    • Hafer
    • Innereien (Leber)
    • Krebse/Hummer/Krabben
    • Nüsse
    • Vollkornprodukte


Weiteres Procedere

  • Diagnostik - wie oben beschrieben
  • Internistische Untersuchung evtl. mit Leberbiopsie (erhöhter Kupfergehalt >250µg/g Trockengewicht)
  • Ophthalmologische Untersuchung
    • Nachweis des Kayser-Fleischer Kornealrings
    • Bei neurologisch auffälligen Patienten in 95% der Fälle nachweisbar
    • Ohne neurologische Auffälligkeiten in ca. 50% der Fälle
  • Kernspintomographie des Kopfes
    • Erstmalig nach ca. 2 Jahren, im Verlauf ca. alle 5 Jahre
  • Laboruntersuchungen
    • Kontrolle der Kupfermenge im 24h Sammelurin im Verlauf ca.1-2x im Jahr
    • Vorher 2 tägige Medikamentenpause
    • Ziel: Urinkupfermenge <80µg/die
    • Regelmäßige Blutbildkontrollen, Leberwerte und evtl. der Nierenwerte (Proteinurie) in den ersten Monaten der Therapie (nur bei initial auffälligen Werten erforderlich)

 

 

Verlauf

  • Präklinisches asymptomatische Stadium (in der Regel nur bei Angehörigen Betroffener)
  • Klinisches symptomatisches Stadium
    • Sehr variabel, Beginn mit internistischer oder neurologischer Symptomatik möglich
    • Selten zu Beginn rein psychiatrische Symptomatik
  • Unbehandelt letal verlaufend

Differentialdiagnose

  • Menkes-Syndrom (Kupferstoffwechselstörung)
    • Benannt nach John Hans Menkes 1928-2008
    • x-chromosmoale Vererbung

 

 

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