Differenzialdiagnosen der Alzheimer Erkrankung

Auch wenn die Alzheimer Demenz die häufigste Ursache einer zunehmenden kognitiven Beeinträchtigung im Alter ist, müssen dennoch Ursachen einer dementiellen Entwicklung ausgeschlossen werden. Neben der klinischen Unterscheidung, die wir in unserem Artikel „DD der Demenz“ beleuchtet haben spielt neben der obligatorischen zerebralen Bildgebung die Labordiagnostik eine wichtige Rolle zur differenzialdiagnostischen Ausschlussdiagnostik.

Folgende Fragestellungen wollen wir beleuchten:

  1. Wie sieht ein pragmatisches Vorgehen hinsichtlich der Bestimmung von Blutparametern aus und welche Ursachen sollte durch diese Bestimmung ausgeschlossen werden?
  2. Welche Rolle spielt die Bestimmung der Allele des Apolipoproteins E?

Routinediagnostik in der Differenzialdiagnostik von Demenzen

Als primäre Screeningdiagnostik wird die Bestimmung folgender Blutparameter empfohlen

  • TSH:
    • Bezüglich des Zusammenhangs einer Schilddrüsenerkrankung als Ursache kognitiver Störungen besteht Uneinigkeit. Eine Hyperthyreose könnte mit einem erhöhten Risiko einer demenziellen Entwicklung assoziiert sein.1 Andere Studien zeigen keinen Zusammenhang einer Hyperthyreose oder Hypothyreose mit einer Alzheimer Erkrankung oder einer leichten kognitiven Beeinträchtigung.2,3
  • Kreatinin, Harnstoff, eGFR:
    • Eine Nierenfunktionsstörung ist signifikant assoziiert mit einem erhöhten Risiko kognitiver Störungen als auch einer Demenz. So ist eine hierdurch verursachte Erkrankung der kleinen zerebralen Gefäße eine Risikofaktor für die Entwicklung kognitiver Störungen.4 Eine chronische Nierenerkrankung ist aber hiervon unabhängig assoziiert mit kognitiven Beeinträchtigungen im Alter.5
  • Vitamin B12:
    • Niedriger Vitamin B12 Spiegel zeigten eine Assoziation mit neurodegenerativen Erkrankungen und kognitiven Störungen. In einigen wenigen Fällen kann eine Substitution bei einem Vitamin B12 Mangel eine Verbesserung kognitiver Funktionen bewirken.6
    • Niedrige Spiegel von Vitamin B12 zeigten einen Zusammenhang mit der Schwere der kognitiven Defizite.7 Eine Substitution bei Blutspiegeln unter 400 pg/ml sollte daher nach unserer Einschätzung erfolgen, da keine negativen Folgen bei einer eventuellen zu hohen Dosierung zu erwarten sind.
  • GOT, GPT,  ɣGT
    • Lebererkrankungen wie z.B. eine hepatische Enzephalopathie können ebenfalls kognitive Beeinträchtigungen bis zu schweren Bewusstseinsstörungen bedingen.
  • Blutbild
    • Ein Blutbild kann Hinweise auf verschiedene Erkrankungen wie Entzündungen aber auch hämatologische Erkrankungen wie Leukämien, myelodysplastische Syndrome oder Thrombozytopenien geben, die direkt oder indirekt gelegentlich negative kognitive Auswirkungen haben können.
  • Elektrolyte (Natrium, Kalium, Calcium)
    • Insbesondere Hyponatriämien oder auch Hyperkalzämien können delirante Syndrome bedingen. Verwirrtheitssyndrome, Orientierungsstörungen und auch Bewusstseinsstörungen sind möglich. Aber auch Hypernatriämien, Hypo- und Hyperkaliämien als auch die Hypokalzämie kann Auswirkungen auf Gedächtnisleistungen, Konzentration und Wachheit haben.

Gezielte ergänzende Laboruntersuchungen

Sollten klinische Befunde Hinweise auf andere Ursachen geben sind spezifische Untersuchungen sinnvoll:

  • HIV-Diagnostik:
    • Zum Ausschluß z.B. einer PML , HAND-Syndrom (HIV-assoziierte neurokognitive Störung)
  • Lues-Serologie:
  • Borrelien Serologie:
  • Coeruloplasmin:
  • fT3, fT4, Schilddrüsen-Antikörper:
    • Zum Ausschluß einer Hashimoto Thyreoiditis
  • PB, Hg, Cu:
    • Schwermetallintoxikationen können neurotoxische Wirkungen entfalten und entsprechend neurokognitive Störungen verursachen
  • Blutgasanalyse:
    • Eine Hypoxie als auch eine respiratorische Azidose oder Alkalose können delirante Symptome bedingen
  • Phosphat:
    • Eine Hypophosphatämie kann Verwirrtheitszustände, Konzentrationsstörungen, Somnolenz und eine metabolische Enzephalopathie bedingen.8
  • Parathormon:
    • Ein Hyperparathyreoidismus kann kognitive Störungen bedingen.9 Dies scheint scheinbar auch unabhängig vom Kalziumspiegel aufzutreten.10
  • Kortisol:
    • Sowohl der Morbus Cushing als auch der Morbus Addison kann neuropsychologische Symptome verursachen.
  • Homocystein:
    • Homocystein ist ein Parameter, der auf einen Vitamin-B12- als auch einen Folsäuremangel hinweisen kann. Zudem ist Homocystein ein Risikofaktor für vaskuläre
  • HbA1c:
    • Erhöhte Werte sprechen für einen schlecht eingestellten Diabetes mellitus als wichtiger vaskulärer Risikofaktor.
  • Drogenscreening:
    • Intoxikationen mit verschiedenen Drogen können schwere psychische Störungen hervorrufen.

Bestimmung der Apolipoprotein E Allele

Welche Rolle spielt die Bestimmung des Apolipoproteins E4?

Ein weiterer entscheidender Aspekt der Labordiagnostik ist die Untersuchung des Apolipoprotein E (ApoE) Genotyps. Insbesondere das ApoE-ϵ4-Allel ist als größter genetischer Risikofaktor für die sporadische Alzheimer-Krankheit bekannt. Träger des ϵ4-Allels haben ein signifikant höheres Risiko, an AD zu erkranken, und die Krankheit manifestiert sich bei ihnen in der Regel in einem früheren Lebensalter.11 Der Mechanismus dafür liegt in der Funktion des ApoE-Proteins: es spielt eine entscheidende Rolle beim Transport von Lipiden und beim Abbau von Beta-Amyloid-Peptiden (Aβ) im Gehirn. Die ApoE4-Isoform ist weniger effizient bei der Bindung und dem Transport von Aβ im Vergleich zu ApoE2 und ApoE3. Hierdurch wird die Clearance von Aβ aus dem Gehirn verlangsamt.12 Gegenteilig fördert es sogar die Aggregation der Amyloid-Plaques.13
Die ApoE-Genotypisierung ist aktuell von besonderer therapeutischer Relevanz, insbesondere vor der Gabe neuer monoklonaler Antikörper wie Donanemab und Lecanumab. Diese Antikörper zielen darauf ab, die Ablagerungen von Amyloid-Plaques zu reduzieren. Studien haben gezeigt, dass Träger des ApoE-ϵ4-Allels, insbesondere Homozygote, ein signifikant höheres Risiko für das Auftreten einer ARIA (Amyloid-Related Imaging Abnormalities) haben.14 Es handelt sich hierbei um eine schwerwiegenden Nebenwirkung, die sich in Form entzündlicher Reaktionen oder Mikroblutungen im Gehirn äußern kann. Sie kann in Form einer ARIA-E oder ARIA-H auftreten, vermutlich durch eine erhöhte Gefäßpermeabilität mit Austritt proteinreicher Flüssigkeit und Blutprodukten und Hämosiderin-Aglagerungen.15

Vermutlich ist das höhere Risiko von Apo E4-Allel-Trägern eine ARIA zu entwickeln auf eine höhere parenchymale und vaskuläre Aβ-Last zurückzuführen.15 Eine höhere Amyloid Last und damit verbundene vaskuläre Pathologien scheinen das Risiko an einer ARIA zu erkranken zu erhöhen.16

Aufgrund des deutlich erhöhten Risikos von Apo E4-Allel-Trägern ist eine ApoE-Genotypisierung vor Beginn einer Therapie mit Donanemab und Lecanumab unerlässlich.

Eine Behandlung von homozygoten Apo E4-Allel-Trägern ist mit den aktuell verfügbaren Therapien nicht möglich. Es werden aber bereits Studien durchgeführt, bei denen Apo E4 Homozygote nicht ausgeschlossen sind, so dass sich hoffentlich in absehbarer Zeit auch für diese Patientengruppe eine Therapiemöglichkeit eröffnen wird. (

Quellen

  1. Rieben C, Segna D, da Costa BR, Collet TH, Chaker L, Aubert CE, Baumgartner C, Almeida OP, Hogervorst E, Trompet S, Masaki K, Mooijaart SP, Gussekloo J, Peeters RP, Bauer DC, Aujesky D, Rodondi N. Subclinical Thyroid Dysfunction and the Risk of Cognitive Decline: a Meta-Analysis of Prospective Cohort Studies. J Clin Endocrinol Metab. 2016 Dec;101(12):4945-4954.
  2. Hu Y, Wang ZC, Guo QH, Cheng W, Chen YW. Is thyroid status associated with cognitive impairment in elderly patients in China? BMC Endocr Disord. 2016 Feb 20;16:11.
  3. Rieben C, Segna D, da Costa BR, Collet TH, Chaker L, Aubert CE, Baumgartner C, Almeida OP, Hogervorst E, Trompet S, Masaki K, Mooijaart SP, Gussekloo J, Peeters RP, Bauer DC, Aujesky D, Rodondi N. Subclinical Thyroid Dysfunction and the Risk of Cognitive Decline: a Meta-Analysis of Prospective Cohort Studies. J Clin Endocrinol Metab. 2016 Dec;101(12):4945-4954.  (open acces)
  4. Kelly DM, Pinheiro AA, Koini M, Anderson CD, Aparicio H, Hofer E, Kern D, Blacker D, DeCarli C, Hwang SJ, Viswanathan A, Gonzales MM, Beiser AS, Seshadri S, Schmidt R, Demissie S, Romero JR. Impaired kidney function, cerebral small vessel disease and cognitive disorders: the Framingham Heart Study. Nephrol Dial Transplant. 2024 Oct 30;39(11):1911-1922. (open access)
  5. Kurella M, Chertow GM, Fried LF, Cummings SR, Harris T, Simonsick E, Satterfield S, Ayonayon H, Yaffe K. Chronic kidney disease and cognitive impairment in the elderly: the health, aging, and body composition study. J Am Soc Nephrol. 2005 Jul;16(7):2127-33.
  6. Moore E, Mander A, Ames D, Carne R, Sanders K, Watters D. Cognitive impairment and vitamin B12: a review. Int Psychogeriatr. 2012 Apr;24(4):541-56.
  7. Aguilar-Navarro SG, Carbajal-Silva JC, Palacios-Hernández MGI, Gutiérrez-Gutierrez LA, Ávila-Funes JA, Mimenza-Alvarado AJ. Association between vitamin B12 levels and cognitive impairment in older adults. Gac Med Mex. 2023;159(1):32-37. English.
  8. Mégarbane B, Guerrier G, Blancher A, Meas T, Guillausseau PJ, Baud FJ. A possible hypophosphatemia-induced, life-threatening encephalopathy in diabetic ketoacidosis: a case report. Am J Med Sci. 2007 Jun;333(6):384-6.
  9. Wang Y, Xin Y, Zhao T, Shen H, Liu X, Wang J, Wang Q, Shen R, Feng D, Wei B. PTH levels, sleep quality, and cognitive function in primary hyperparathyroidism. Endocrine. 2023 Aug;81(2):379-387. doi: 10.1007/s12020-023-03410-x. Epub 2023 Jun 2.
  10. Björkman MP, Sorva AJ, Tilvis RS. Does elevated parathyroid hormone concentration predict cognitive decline in older people? Aging Clin Exp Res. 2010 Apr;22(2):164-9. doi: 10.1007/BF03324791. Epub 2009 Nov 17.
  11. Rajič Bumber J, Rački V, Mežnarić S, Pelčić G, Mršić-Pelčić J. Clinical Significance of APOE4 Genotyping: Potential for Personalized Therapy and Early Diagnosis of Alzheimer's Disease. J Clin Med. 2025 Aug 26;14(17):6047. doi: 10.3390/jcm14176047.
  12. Castellano JM, Kim J, Stewart FR, Jiang H, DeMattos RB, Patterson BW, Fagan AM, Morris JC, Mawuenyega KG, Cruchaga C, Goate AM, Bales KR, Paul SM, Bateman RJ, Holtzman DM. Human apoE isoforms differentially regulate brain amyloid-β peptide clearance. Sci Transl Med. 2011 Jun 29;3(89):89ra57.
  13. Castano EM, Prelli F, Wisniewski T, Golabek A, Kumar RA, Soto C, Frangione B. Fibrillogenesis in Alzheimer's disease of amyloid beta peptides and apolipoprotein E. Biochem J. 1995 Mar 1;306 ( Pt 2)(Pt 2):599-604. (open access)
  14. Alkhalifa AE, Al Mokhlf A, Ali H, Al-Ghraiybah NF, Syropoulou V. Anti-Amyloid Monoclonal Antibodies for Alzheimer's Disease: Evidence, ARIA Risk, and Precision Patient Selection. J Pers Med. 2025 Sep 15;15(9):437. doi: 10.3390/jpm15090437.(open access)
  15. Werring DJ, Sperling R. Inflammatory cerebral amyloid angiopathy and amyloid-modifying therapies: variations on the same ARIA? Ann Neurol. 2013 Apr;73(4):439-41. doi: 10.1002/ana.23891.
  16. Rohatgi S, Zhu S, Calle Cadavid E, Ford JN, Kozak BM, Ganem Chagui O, Vejdani-Jahromi M, Griffin HR, Farzaneh H, Huang RY, Seah JC, Omid-Fard N, Gomez-Isla T, Dickson JR, Ramírez Gómez L, Romero JM. Are Deep White Matter Hyperintensities Associated with Amyloid-Related Imaging Abnormalities in Patients with Alzheimer Disease Treated with Lecanemab? AJNR Am J Neuroradiol. 2025 Nov 3;46(11):2324-2329.